Аторвастатин-ФП

Содержание

www.rxlist.com, product monograph, 2021.

Аторвастатин (в виде соли кальция) представляет собой кристаллический порошок от белого до почти белого цвета, практически нерастворимый в водных растворах с pH 4 и ниже, очень малорастворимый в дистиллированной воде, фосфатном буфере с pH 7,4 и ацетонитриле, слаборастворимый в этаноле и свободнорастворимый в метаноле. Молекулярная масса 1209,42.

Механизм действия

Синтетическое гиполипидемическое средство, селективный, конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы . Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат, что является ранним и ограничивающим скорость этапом биосинтеза Хс.

Аторвастатин снижает уровень Хс и липопротеинов в плазме крови за счет ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза Хс в печени и, увеличивая количество печеночных ЛПНП-рецепторов на поверхности клетки, усиливает захват и катаболизм ЛПНП.

Аторвастатин снижает уровень Хс-ЛПНП и количество частиц ЛПНП. Аторвастатин также снижает уровень Хс-ЛПОНП, триглицеридов (ТГ) сыворотки крови и липопротеинов средней плотности, также как и количество частиц, содержащих апо B, но увеличивает уровень Хс-ЛПВП. Повышенный уровень Хс в сыворотке крови, вызванный увеличением уровня Хс-ЛПНП, является основным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Низкая концентрация Хс-ЛПВП в сыворотке крови также является независимым фактором риска. Повышенный уровень ТГ в плазме также является фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, в особенности если он вызван повышенным уровнем липопротеинов средней плотности или связан со снижением Хс-ЛПВП или повышением Хс-ЛПНП.

Эпидемиологические, клинические и экспериментальные исследования показали, что высокий уровень Хс-ЛПНП, низкий уровень Хс-ЛПВП и высокий уровень ТГ в плазме крови способствуют развитию атеросклероза у человека и являются факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Некоторые исследования также показали, что соотношение общего Хс и Хс-ЛПВП является лучшим предиктором развития ИБС. В противоположность этому, повышенный уровень Хс-ЛПВП ассоциируется со снижением сердечно-сосудистого риска. Лекарственная терапия, направленная на снижение уровня Хс-ЛПНП или уменьшение содержания ТГ при одновременном повышении уровня Хс-ЛПВП, демонстрирует снижение показателей сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости.

Фармакодинамика

Было показано, что снижение уровня общего Хс, Хс-ЛПНП и апо В уменьшает риск сердечно-сосудистых событий и смертельных случаев.

Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы . Показано, что аторвастатин снижает уровень общего Хс, Хс-ЛПНП, апо В и общее содержание ТГ, а также повышает уровень Хс-ЛПВП как у добровольцев, так и у пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии, смешанной дислипидемией, гипертриглицеридемией и при дисбеталипопротеинемии.

Эпидемиологические и клинические исследования связывают риск развития ИБС с повышенным уровнем Хс, Хс-ЛПНП и пониженным уровнем Хс-ЛПВП. Эти аномалии метаболизма липопротеинов считаются основным фактором развития заболевания. Как и ЛПНП, липопротеины с высоким содержанием Хс, включая ЛПОНП, липопротеины промежуточной плотности и ремнантные частицы, также могут способствовать развитию атеросклероза. Повышенное содержание ТГ в плазме крови часто обнаруживается в триаде с низким уровнем Хс-ЛПВП и маленькими ЛПНП-частицами, а также в связи с нелипидными метаболическими факторами риска развития ИБС (метаболический синдром). Клинические исследования также показали, что сывороточные ТГ могут быть независимым фактором риска развития ИБС. Этот риск особенно повышается, если гипертриглицеридемия вызвана повышением уровня липопротеинов промежуточной плотности, Хс-ЛПНП или связана со снижением уровня ЛПВП. Кроме того, высокие уровни ТГ ассоциируются с повышенным риском развития панкреатита. Хотя эпидемиологические и предварительные клинические данные связывают низкий уровень Хс-ЛПВП и высокий уровень ТГ с развитием ИБС и атеросклероза, независимое влияние повышения уровня ЛПВП или понижения ТГ на риск коронарной и цереброваскулярной заболеваемости и смертности не было продемонстрировано в проспективных, хорошо контролируемых исследованиях по оценке исходов. В развитие атеросклероза и его осложнений вносят вклад и другие факторы, например взаимодействие между липидами/липопротеинами и эндотелием, тромбоцитами и макрофагами. Независимо от влияния других факторов (диета с низким содержанием жира/холестерина, частичное шунтирование подвздошной кишки или медикаментозная терапия), доказано, что эффективное лечение гиперхолестеринемии/дислипидемии снижает риск развития ИБС.

Аторвастатин снижает уровень Хс-ЛПНП и количество частиц ЛПНП, уровень Хс-ЛПОНП и ТГ сыворотки, уменьшает число частиц, содержащих апо В, а также увеличивает уровень Хс-ЛПВП. Аторвастатин эффективен в снижении уровня Хс-ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, заболеванием, которое редко поддается лечению другими гиполипидемическими ЛС. В дополнение к этому аторвастатин снижает уровень Хс липопротеинов средней плотности и апо E у пациентов с дисбеталипопротеинемией (тип III).

У пациентов с гиперлипидемией II типа аторвастатин улучшал эндотелиальную дисфункцию. Аторвастатин значительно улучшал эндотелий-зависимую вазодилатацию, опосредованную потоком, вызванную реактивной гиперемией, по оценке с помощью УЗИ плечевой артерии (p<0,01).

Фармакокинетика

Всасывание

Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь, T_max составляет 1–2 ч. Степень всасывания и концентрация аторвастатина в плазме крови увеличиваются пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет примерно 12%, а системная доступность в отношении ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы  — 30%. Низкая системная доступность объясняется пресистемным клиренсом в слизистой оболочке ЖКТ и/или метаболизмом при первом прохождении через печень. Хотя пища снижает скорость и степень абсорбции аторвастатина примерно на 25 и 9% (по оценке C_max и AUC) соответственно, снижение уровня Хс-ЛПНП и повышение уровня Хс-ЛПВП аналогичны при назначении аторвастатина вместе с пищей и без пищи. Концентрации аторвастатина в плазме крови ниже (примерно 30% для C_max и AUC) после приема его вечером по сравнению с утренним приемом. Однако снижение уровня Хс-ЛПНП и повышение уровня Хс-ЛПВП одинаковы независимо от времени приема аторвастатина.

Распределение

Средний V_d аторвастатина составляет примерно 381 литр. Связывание с белками плазмы крови составляет ≥98%. Соотношение уровней кровь/плазма составляет примерно 0,25, что указывает на слабое проникновение аторвастатина в эритроциты. Согласно наблюдениям на крысах, аторвастатин, вероятно, секретируется в грудное молоко.

Метаболизм

Аторвастатин интенсивно метаболизируется до орто- и парагидроксилированных производных при участии изофермента CYP3A4, а также до различных продуктов бета-окисления. In vitro ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами эквивалентно действию аторвастатина. Примерно 70% циркулирующей ингибирующей активности по отношению к ГМК-КоА-редуктазе обусловлено действием активных метаболитов. У животных орто-гидроксиметаболит подвергается дальнейшей глюкуронизации. Аторвастатин и его метаболиты выводятся путем билиарной экскреции.

Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров OATP1B1 и OATP1B3. Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицирован как субстрат эффлюксных переносчиков MDR1 и BCRP, которые могут ограничивать всасывание аторвастатина в кишечнике и билиарный клиренс.

Выведение

Аторвастатин выводится в основном с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма, однако, по-видимому, он не подвергается значительной энтерогепатической рециркуляции. Средний T_1/2 аторвастатина из плазмы у человека составляет приблизительно 14 ч, но T_1/2 ингибирующей активности по отношению к ГМГ-КоА-редуктазе составляет от 20 до 30 ч из-за вклада долгоживущих активных метаболитов. Менее 2% дозы аторвастатина определяется в моче после перорального приема.

Особые группы пациентов

Дети. Оценка фармакокинетических параметров аторвастатина, таких как C_max, AUC и биодоступность, у педиатрических пациентов (>10–<17 лет, постменархе) не проводилась.

В открытом 8-недельном исследовании Tanner Stage 1 (n=15) и Stage ≥2 (n=24) дети в возрасте 6–17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и исходным уровнем Хс-ЛПНП ≥4 ммоль/л получали от 5 до 20 мг аторвастатина 1 раз в сутки. Анализ популяционной фармакокинетики показал, что она зависит в первую очередь от массы тела. Аллометрическое масштабирование по массе тела использовалось для описания изменения кажущегося перорального клиренса (CL/F) аторвастатина у детей. CL/F аторвастатина у детей, скорректированный на массу тела 70 кг, оказался аналогичным таковому у взрослых, однако значение CL/F при меньшей массе тела, вероятно, будет относительно ниже. При моделировании в диапазоне экспозиции аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина наблюдалось последовательное снижение уровня Хс-ЛПНП и общего Хс (на 8-й нед 40 и 30% от исходного уровня соответственно).

Пожилой возраст. Концентрация аторвастатина в плазме крови у здоровых пожилых людей (в возрасте 65 лет и старше) выше (C_max примерно на 40% и AUC на 30%) по сравнению с более молодыми людьми. Однако снижение уровня Хс-ЛПНП сопоставимо с таковым в более молодой популяции.

Пол. Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается (C_max выше примерно на 20%, AUC на 10% ниже) от таковой у мужчин, однако клинически значимого различия в снижении уровня Хс-ЛПНП между мужчинами и женщинами не выявлено.

Раса. Концентрации аторвастатина в плазме крови у пациентов негроидной и европеоидной рас примерно одинаков.

Печеночная недостаточность. Концентрация аторвастатина в плазме крови у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени (класс B по Чайлд-Пью) заметно повышена (примерно в 16 раз по C_max и в 11 раз по AUC).

Почечная недостаточность. Концентрация аторвастатина в плазме крови и эффективность в отношении снижения уровня Хс-ЛПНП аналогичны у пациентов с умеренной почечной недостаточностью по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек. Однако, поскольку было зарегистрировано несколько случаев развития рабдомиолиза у пациентов с почечной недостаточностью неизвестной степени тяжести в анамнезе, в качестве меры предосторожности следует использовать самую низкую дозу (10 мг/сут) аторвастатина у таких пациентов. Аналогичная мера предосторожности необходима и у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин (<0,5 мл/с).

Клинические исследования

Гиперхолестеринемия

Аторвастатин значительно улучшает липидный профиль при различных дислипидемических состояниях. Аторвастатин показал высокую эффективность в снижении общего уровня Хс и Хс-ЛПНП, а также ТГ и апо B у пациентов с первичной гиперхолестеринемией, семейной и несемейной гиперхолестеринемией и смешанной гиперлипидемией, включая семейную комбинированную гиперлипидемию и пациентов с неинсулинзависимым сахарным диабетом. У пациентов с гипертриглицеридемией (тип IV) аторвастатин (10–80 мг/сут) снижал уровень ТГ (на 25–56%) и Хс-ЛПНП (на 23–40%). Применение аторвастатина не изучалось в условиях, когда основным отклонением от нормы является повышение уровня хиломикронов (уровень ТГ >11 ммоль/л), то есть типы I и V.

В двух многоцентровых плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях зависимости доза — эффект у пациентов с легкой и умеренной гиперхолестеринемией (типы IIa и IIb по Фредриксону) аторвастатин, назначавшийся в однократной суточной дозе на протяжении 6 нед, снижал уровни общего Хс, Хс-ЛПНП, апо B и ТГ, повышал уровень Хс-ЛПВП (таблица 1). Терапевтический ответ был очевидным не позднее 2 нед, а максимальный ответ обычно достигался в течение 2-4 нед.

Таблица 1

Зависимость доза — эффект у пациентов с гиперхолестеринемией от легкой до умеренной степени (типы IIa и IIb по Фредриксону) (среднее процентное изменение от исходного уровня)¹

¹ Объединенные данные 2 исследований.

Согласно объединенным данным 24 контролируемых клинических исследований с участием пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип IIa) и смешанной (комбинированной) дислипидемией (тип IIb), аторвастатин повышал уровень Хс-ЛПВП на 5–8% от исходного уровня при применении каждой из тестируемых доз (10, 20, 40 и 80 мг 1 раз в сутки). У пациентов с уровнем Хс-ЛПВП <0,9 ммоль/л (состояние, часто наблюдаемое у лиц с метаболическим синдромом) аторвастатин повышал уровень Хс-ЛПВП на 7–14%. Эти изменения не зависели от введенной дозы. Аторвастатин также снижал сотношение общего Хс/Хс-ЛПВП, Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП и Хс-не-ЛПВП/Хс-ЛПВП по сравнению с исходным уровнем дозозависимым образом (таблица 2). Аторвастатин (10, 20, 40 и 80 мг 1 раз в сутки) повышал уровень Хс-ЛПВП от исходного как у мужчин, так и у женщин.

Таблица 2

Скорректированные¹ средние процентные изменения от исходного значения уровней Хс-ЛПВП, соотношений общий Хс/Хс-ЛПВП, Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, Хс-не-ЛПВП/Хс-ЛПВП и Хс-ЛПВП у пациентов² с легкой и умеренной гиперхолестеринемией (типы IIa и IIb по Фредриксону)

¹ Средние значения, полученные методом наименьших квадратов по модели ANCOVA.

² Объединенные данные 24 контролируемых исследований.

³ Значительное различие с аторвастатином в дозе 10 мг (p<0,01).

⁴ Значительная линейная зависимость от дозы.

⁵ Значительное различие с аторвастатином в дозе 10 мг (р<0,05).

В другом многоцентровом плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании с участием пациентов с гипертриглицеридемией аторвастатин снижал уровень ТГ дозозависимым образом, не вызывая их перераспределение по различным фракциям липопротеинов (таблица 3).

Таблица 3

Эффективность аторвастатина у пациентов с гипертриглицеридемией (среднее процентное изменение от исходного уровня)

¹ Значительное различие с плацебо (p<0,05).

Сравнение объединенных данных по типам гиперхолестеринемии по Фредриксону показывает сходные снижения у пациентов с гиперхолестеринемией типов IIa и IIb для общего Хс, Хс-ЛПНП и апо B, однако у пациентов с гиперхолестеринемией типов IIb и IV отмечается большее процентное снижение уровней Хс-ЛПОНП и ТГ (таблица 4).

Таблица 4

Эффективность аторвастатина у пациентов с различными типами гиперхолестеринемии по Фредриксону (среднее процентное изменение от исходного уровня) (объединенные данные)

В пилотном исследовании с участием 8 пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией среднее снижение уровня Хс-ЛПНП при применении аторвастаниа в дозе 80 мг/сут составило 30% для пациентов, не получавших плазмаферез, и 31% для пациентов, находящихся на плазмаферезе. У рецептородефицитных пациентов наблюдалось снижение уровня Хс-ЛПНП на 35% (n=6), у рецепторонегативных пациентов (n=2) — на 19%. У всех пациентов также наблюдалось снижение уровня общего Хс, апо В и соотношений Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП и Хс-не-ЛПВП/Хс-ЛПВП (таблица 5).

Таблица 5

Эффективность аторвастатина у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (среднее процентное изменение от исходного уровня через 8 нед)

В открытом исследовании 69 пациентов (от 2 лет до 61 года) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией и 92 пациента с тяжелой гиперхолестеринемией, которые имели ответ ≤15% на максимальную комбинированную терапию, получали аторвастатин в дозе от 10 до 80 мг/сут. Большинство пациентов начинали лечение аторвастатином в дозе 40 мг/сут, а сильно ослабленные и очень молодые пациенты — с дозы 10 мг/сут. Титрование дозы осуществлялось с 4-недельным интервалом до ≤80 мг/сут. Среднее снижение уровня Хс-ЛПНП у 69 пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составило 22%. Среднее процентное изменение липидных параметров приведено в таблице 6. У двух рецепторонегативных пациентов среднее снижение Хс-ЛПНП было 19%, у шести пациентов ответ на лечение был менее 10%.

Таблица 6

Эффективность аторвастатина у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией или тяжелой, невосприимчивой к лечению гиперхолестеринемией (среднее процентное изменение от исходного уровня через 8 нед)

В одногодичном исследовании с участием пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией сравнивали применение аторвастатина в дозе 80 мг/сут в виде монотерапии с комбинированной терапией колестиполом (10 г 2 раза в сутки) и аторвастатином (40 мг/сут). Оба режима терапии показали одинаковый эффект на уровень общего Хс, Хс-ЛПНП, ТГ, Хс-ЛПОНП, апо B и Хс-ЛПВП, однако монотерапия аторвастатином оказалась более эффективной в снижении уровня ТГ (таблица 7).

Таблица 7

Эффективность различных видов терапии у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (среднее процентное изменение от исходного уровня через 52 нед)

¹ Значительное различие с применением комбинации аторвастатин + колестипол (p<0,05), ANCOVA.

Сравнение результатов применения аторвастатина у пациентов с гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией показывает сходное снижение Хс-ЛПНП, апо В и соотношения Хс-не-ЛПВП/Хс-ЛПВП в обеих популяциях (таблица 8).

Таблица 8

Эффективность аторвастатина у пациентов с гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией (данные нескольких исследований) (среднее процентное изменение от исходного уровня)

Сравнение результатов применения аторвастатина у пациентов с семейной комбинированной гиперлипидемией и без нее показало, что аторвастатин снижал уровень Хс-ЛПНП, апо B, общего Хс, Хс-ЛПОНП, ТГ и соотношение Хс-не-ЛПВП/Хс-ЛПВП в одинаковой степени в обеих популяциях пациентов (таблица 9).

Таблица 9

Эффективность аторвастатина у пациентов с семейной комбинированной гиперлипидемией и без нее (данные нескольких исследований)¹ (среднее процентное изменение от исходного уровня)

¹ Следующие критерии использовались для определения пациентов с семейной комбинированной гиперлипидемией: родственник первой линии с нарушением липидного обмена, ТГ >250 мг/дл (>2,8 ммоль/л), ЛПОНП >45 мг/дл (>1,16 ммоль/л), ЛПВП <35 мг/дл (<0,9 ммоль/л) (мужчины) или <45 мг/дл (<1,16 ммоль/л) (женщины).

В открытом рандомизированном перекрестном исследовании у пациентов с дисбеталипопротеинемией (тип III) применение аторвастатина в дозе 80 мг/сут приводило к значительно большему снижению уровня липидов в сыворотке крови, чем применение аторвастатина в дозе 10 мг/сут либо гемфиброзила в дозе 1200 мг/сут (таблица 10).

Таблица 10

Эффективность различных видов терапии у пациентов с гиперлипопротеинемией III типа (семейная дисбеталипопротеинемия) (среднее процентное изменение от исходного уровня)

¹ Значительное различие с гемфиброзилом, ANCOVA (p<0,05).

В 6-месячном двойном слепом исследовании у пациентов с гиперлипидемией и неинсулинозависимым сахарным диабетом аторвастатин (10 или 20 мг/сут) снижал уровень общего Хс на 27%, Хс-ЛПНП на 34%, апо В на 30%, ТГ на 24% и увеличивал уровень Хс-ЛПВП на 12% (таблица 11).

Таблица 11

Эффективность аторвастатина у пациентов с неинсулинозависимым сахарным диабетом (среднее процентное изменение от исходного уровня)

В трех двойных слепых многоцентровых исследованиях с участием пациентов с гиперхолестеринемией легкой и умеренной степени тяжести оценивалось количество пациентов, достигших целевых уровней Хс-ЛПНП по шкале риска NCEP при применении аторвастатина в течение 1 года. Через 16 нед 46–74% пациентов, получавших аторвастатин в дозе 10 мг/сут, достигали целевого уровня Хс-ЛПНП. Эффективность применения аторвастатина (10 или 20 мг/сут) сохранялась в течение 52 нед, при этом 50–78% пациентов достигали целевого уровня Хс-ЛПНП.

В одногодичном исследовании с участием женщин в постменопаузе с первичной гиперлипидемией монотерапия аторвастатином (10 мг/сут) сравнивалась с монотерапией эстрадиолом (1 мг/сут) и комбинированной терапией аторвастатином в дозе 10 мг/сут с эстрадиолом в дозе 1 мг/сут (таблица 12). Монотерапия аторвастатином была значительно более эффективной в снижении уровня общего Хс, Хс-ЛПНП, Хс-ЛПОНП, ТГ, апо B и соотношения Хс-не-ЛПВП/Хс-ЛПВП, чем монотерапия эстрадиолом (1 мг/сут). При комбинированной терапии (аторвастатин + эстрадиол) снижение уровня общего Хс, Хс-ЛПНП, Хс-ЛПОНП, Lp(а), апо B и соотношения Хс-не-ЛПВП/Хс-ЛПВП было сравнимым с монотерапией аторвастатином. Однако уровень Хс-ЛПВП был значительно выше при комбинированной терапии, чем при монотерапии аторвастатином. Уровень ТГ был ниже при монотерапии аторвастатином по сравнению с комбинированной терапией. Побочные реакции по типу и частоте были аналогичными при комбинированной терапии (аторвастатин + эстрадиол) и монотерапии эстрадиолом.

Таблица 12

Эффективность различных видов терапии у женщин в постменопаузе (среднее процентное изменение от исходного уровня через 52 нед)

¹ Значительное различие с монотерапией аторвастатином, ANCOVA (p<0,05).

В сравнительном исследовании с ниацином у пациентов с гиперхолестеринемией и смешанной гиперлипидемией (типы IIa и IIb по Фредриксону) и гипертриглицеридемией (тип IV по Фредриксону) аторвастатин (10 мг/сут) обладал большей эффективностью в снижении уровня Хс (большее снижение уровня Хс-ЛПНП, апо B, соотношения апо В-ЛПНП), в то время как ниацин (3 г/сут) обладал большей эффективностью в отношении снижения уровня ТГ (большее снижение уровня ТГ, соотношений ТГ-ЛПОНП, ТГ-ЛПВП, aпo B-ЛПОНП). Аторвастатин лучше переносился пациентами по сравнению с ниацином (таблица 13).

Таблица 13

Сравнительная эффективность аторвастатина и ниацина (среднее процентное изменение от исходного уровня)

¹ Значительное различие между видами лечения, ANCOVA (p<0,05).

В сравнительном исследовании с фенофибратом у пациентов с комбинированной гиперлипидемией или гипертриглицеридемией аторвастатин (20 мг/сут) был более эффективным в снижении уровня Хс-ЛПНП, апо B и общего Хс по сравнению с фенофибратом (100 мг 3 раза в сутки). Применение аторвастатина также приводило к клинически значимому снижению уровня ТГ и Хс-ЛПОНП и повышению уровня Хс-ЛПВП, хотя и не в такой степени, как при использовании фенофибрата. Терапия аторвастатином привела к большему снижению соотношения Хс-не-ЛПВП/Хс-ЛПВП. Аторвастатин также лучше переносился по сравнению с фенофибратом (таблица 14).

Таблица 14

Сравнительная эффективность аторвастатина и фенофибрата (среднее процентное изменение от исходного уровня через 24 нед)

¹ Значительное различие между видами лечения (p<0,05), ANCOVA.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у детей. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с последующей открытой фазой 187 мальчиков и девочек в постменархальный период в возрасте 10–17 лет (в среднем 14,1 года) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или тяжелой гиперхолестеринемией были рандомизированы в группы, получавшие аторвастатин (n=140) или плацебо (n=47) в течение 26 нед, после чего все пациенты получали аторвастатин в течение 26 нед. Требованиями для включения в исследование были исходный уровень Хс-ЛПНП >4,9 ммоль/л (190 мг/дл) или исходный уровень Хс-ЛПНП >4,1 ммоль/л (160 мг/дл) и положительный анамнез семейной гиперхолестеринемии или документально подтвержденное сердечно-сосудистое заболевание у родственников первой или второй степени родства.

Таблица 15

Влияние аторвастатина в дозе 10 и 20 мг на уровень Хс-ЛПНП, общего Хс и ТГ у детей в возрасте 10–17 лет (n=187) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией

Среднее исходное значение Хс-ЛПНП составляло 5,7 ммоль/л (218,6 мг/дл) (диапазон: 3,6–10 ммоль/л (138,5–385 мг/дл) в группе пациентов, получавших аторвастатин, по сравнению с 5,9 ммоль/л (230 мг/дл) (диапазон: 4,1–8,4 ммоль/л (160–324,5 мг/дл) в группе плацебо. Доза аторвастатина (1 раз в сутки) составляла 10 мг в течение первых 4 нед и повышалась до 20 мг, если уровень Хс-ЛПНП был >3,4 ммоль/л (130 мг/дл). Число пациентов, получавших аторвастатин, которым потребовалось повышение дозы до 20 мг после 4-й нед во время двойной слепой фазы составило 78 человек (55,7%).

Аторвастатин значительно снижал уровень общего Хс, Хс-ЛПНП, ТГ и апо B в течение 26-недельной двойной слепой фазы (см. таблицы 15 и 16).

Таблица 16

Гиполипидемическое действие аторвастатина у мальчиков и девочек-подростков с гетерозиготной семейной или тяжелой гиперхолестеринемией (среднее процентное изменение от исходного уровня в конечной точке в популяции с назначенным лечением)

Среднее значение Хс-ЛПНП достигало 3,8 ммоль/л (130,7 мг/дл) (диапазон: 1,8–6,3 ммоль/л (70–242 мг/дл) в группе получавших аторвастатин по сравнению с 5,9 ммоль/л (228,5 мг/дл) (диапазон: 3,9–10 ммоль/л (152–385 мг/дл) в группе плацебо в течение 26-недельной двойной слепой фазы. Профиль безопасности и переносимости аторвастатина в дозе 10 и 20 мг/сут был аналогичен таковому у плацебо.

В этом контролируемом исследовании не было обнаружено влияния на рост или половое созревание у мальчиков и девочек при оценке по шкале Таннера в течение 26 нед. Доля пациентов с увеличением оценки по шкале Таннера между исходным уровнем и 26-й нед двойной слепой фазы была аналогичной в группах, получавших аторвастатин и плацебо (28 и 31% соответственно, p=0,7). Не проводилось специальное документирование менструального цикла. Аторвастатин не влиял на уровни в плазме ЛГ, ФСГ, кортизола, тестостерона и дегидроэпиандростерона. Влияние лечения на когнитивные функции не было зафиксировано в ходе этого исследования.

Аторвастатин не изучался в контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов препубертатного периода или пациентов младше 10 лет. Безопасность и эффективность доз выше 20 мг не в контролируемых исследованиях с участием детей не установлены.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

В англо-скандинавском исследовании сердечных исходов ASCOT с участием 10305 пациентов с артериальной гипертонией в возрасте 40–80 лет (в среднем 63 года) без перенесенного инфаркта миокарда и с уровнем общего Хс <6,5 ммоль оценивалось влияние применения аторвастатина на фатальную и нефатальную ИБС. Кроме того, все пациенты имели не менее трех факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, таких как мужской пол (81,1%), возраст >55 лет (84,5%), курение (33,2%), диабет (24,3%), ИБС в анамнезе у родственника первой линии (26%), соотношение общий Хс/ЛПВП ≥6 (14,3%), заболевание периферических сосудов (5,1%), гипертрофия левого желудочка (14,4%), предшествующее цереброваскулярное событие (9,8%), специфические отклонения ЭКГ (14,3%), протеинурия/альбуминурия (62,4%). В этом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании пациенты получали антигипертензивную терапию (целевое АД <140/90 мм рт.ст. для пациентов без диабета, <130/80 мм рт.ст. для пациентов с диабетом), а также им назначался аторвастатин в дозе 10 мг/сут (n=5168) или плацебо (n=5137) с использованием ковариативного адаптивного метода, учитывающего распределение девяти базовых характеристик уже зачисленных пациентов и сведение к минимуму дисбаланса этих характеристик в группах. Пациенты наблюдались в среднем в течение 3,3 лет.

Влияние аторвастатина в дозе 10 мг/сут на уровни липидов было аналогично наблюдавшемуся в предыдущих клинических исследованиях.

Аторвастатин значительно снижал частоту коронарных событий, таких как ИБС со смертельным исходом (46 случаев в группе плацебо против 40 случаев в группе получавших аторвастатин) или нефатальный инфаркт миокарда (108 случаев в группе плацебо по сравнению с 60 случаями в группе получавших аторвастатин), с абсолютным и относительным снижением риска на 1,1 и 36% соответственно. Снижение риска не зависело от возраста, статуса курения, ожирения или наличия нарушения функции почек. Действие аторвастатина не зависело от исходного уровня ЛПНП. Из-за небольшого количества событий результаты для женщин не позволяют сделать окончательный вывод.

В исследовании CARDS (Collaborative AtoRvastatin Diabetes Study) с участием 2838 мужчин (68%) и женщин (32%) в возрасте от 40 до 75 лет с диабетом типа 2 без предшествующей истории сердечно-сосудистых заболеваний и с уровнем ЛПНП <4,14 ммоль/л и ТГ <6,78 ммоль/л оценивали влияние аторвастатина на конечные точки в виде ИБС и не-ИБС. Помимо диабета типа 2, пациенты имели один или несколько факторов риска развития ИБС, таких как наблюдаемое в настоящее время курение (23%), гипертония (80%), ретинопатия (30%), микроальбуминурия (9%) или макроальбуминурия (3%). В этом многоцентровом плацебо-контролируемом двойном слепом клиническом исследовании первичной профилактики фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний у пациентов с диабетом типа 2 и одним другим фактором риска развития ИБС пациенты были рандомизированы в группы, получавшие аторвастатин в дозе 10 мг/сут (1429) или плацебо (1411), в соотношении 1:1.

Пациенты наблюдались в среднем в течение 3,9 лет. Благодаря значительным преимуществам лечения (p<0,0005, одностороннее в пользу аторвастатина), наблюдавшимся в начале исследования, оно было остановлено на два года раньше, чем планировалось.

Исходные характеристики пациентов включали средний возраст 62 года, средний уровень HbA1_c 7,7%; медиана Хс-ЛПНП 3,1 ммоль/л, общего Хс 5,35 ммоль/л, ТГ 1,7 ммоль/л, Хс-ЛПВП 1,34 ммоль/л.

Влияние аторвастатина в дозе 10 мг/сут на уровни липидов был аналогично наблюдавшемуся в предыдущих клинических исследованиях.

Применение аторвастатина было связано со статистически значимым снижением относительного или абсолютного риска развития большинства сердечно-сосудистых событий (37 и 3,2% соответственно). Действие аторвастатина не зависело от возраста, пола или исходного уровня липидов.

Раздельная оценка сердечно-сосудистых событий показала, что применение аторвастатина значительно уменьшало относительный риск развития инсульта на 48% (снижение абсолютного риска на 1,3%). Отмечен 21 случай развития инсульта (1,5%) в группе пациентов, получавших аторвастатин, по сравнению с 39 случаями (2,8%) в группе плацебо (соотношение рисков 0,52, ДИ 95%: 0,31, 0,89, p=0,016.) Для предотвращения одного случая развития инсульта необходимо пролечить 307 пациентов в течение одного года.

Относительный риск развития инфаркта миокарда снизился на 42% (снижение абсолютного риска на 1,8%): 38 случаев (2,7%) в группе пациентов, получавших аторвастатин и 64 случая (4,5%) в группе плацебо (соотношение рисков 0,58, ДИ 95%: 0,39, 0,86, р=0,007). Для предотвращения одного случая развития инфаркта миокарда необходимо пролечить 222 пациента в течение одного года.

Не наблюдалось значительного снижения риска во время проведения первого аортокоронарного шунтирования, чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики или других процедур коронарной реваскуляризации в отношении времени до первого появления признаков нестабильной стенокардии или ИБС со смертельным исходом. Не наблюдалось значительного сокращения времени до наступления смерти по всем причинам (61 случай в группе пациентов, получавших аторвастатин, против 82 случаев в группе плацебо; соотношение рисков 0,73, ДИ 95%: 0,52, 1,01, p=0,059) в результате сердечно-сосудистых событий или событий, не связанных с сердечно-сосудистыми причинами.

В качестве дополнения к изменению образа жизни, включая диету, для снижения повышенного уровня общего Хс, Хс-ЛПНП, ТГ, апо B, соотношения общий Хс/Хс-ЛПВП и для увеличения уровня Хс-ЛПВП при гиперлипидемических и дислипидемических состояниях:

- первичная гиперхолестеринемия (тип IIa);

- комбинированная (смешанная) гиперлипидемия (тип IIb), включая семейную комбинированную гиперлипидемию, независимо от того, являются ли Хс или ТГ причиной липидных нарушений;

- дисбеталипопротеинемия (тип III);

- гипертриглицеридемия (тип IV);

- семейная гиперхолестеринемия (гомозиготная и гетерозиготная) (в случае гомозиготной семейной гиперхолестеринемии аторвастатин следует использовать в качестве дополнения к ЛПНП-аферезу или в виде монотерапии, если этот метод недоступен).

В качестве дополнения к диете для снижения уровня общего Хс, Хс-ЛПНП и апо В у мальчиков и девочек в постменархальном периоде в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если при адекватной диетотерапии Хс-ЛПНП остается ≥4,9 ммоль/л (190 мг/дл) или Хс-ЛПНП ≥4,1 ммоль/л (160 мг/дл) и имеются положительный семейный анамнез преждевременных сердечно-сосудистых заболеваний или два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Перед началом применения следует исключить вторичные причины повышения уровня липидов в плазме крови (например, плохо контролируемый сахарный диабет, гипотиреоз, нефротический синдром, диспротеинемия, обструктивная болезнь печени и алкоголизм) и липидный профиль приемлем по результатам измерения общего Хс, Хс-ЛПНП, Хс-ЛПВП и ТГ. У пациентов с высоким или очень высоким уровнем ТГ (например, >2,2 ммоль/л (200 мг/дл) или >5,6 ммоль/л (500 мг/дл) соответственно) может потребоваться применение ЛС, снижающих уровень ТГ (фенофибрат, безафибрат или никотиновая кислота) в монотерапии или в комбинации с аторвастатином. Как правило, комбинированную терапию фибратами следует проводить осторожно и только после анализа соотношения польза/риск.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний для снижения риска развития инфаркта миокарда у взрослых пациентов с артериальной гипертензией без клинических проявлений ИБС, но как минимум с тремя дополнительными факторами риска ее развития, например возраст ≥55 лет, мужской пол, курение, сахарный диабет типа 2, гипертрофия левого желудочка, другие уточненные отклонения на ЭКГ, микроальбуминурия или протеинурия, соотношение общий Хс/Хс-ЛПВП в плазме крови ≥6 или семейный анамнез ИБС.

Снижение риска развития инфаркта миокарда и инсульта у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 и артериальной гипертензией без клинически выраженной ИБС, но с другими факторами риска, такими как возраст ≥55 лет, ретинопатия, альбуминурия или курение. Аторвастатин также показан для снижения риска развития инфаркта миокарда у пациентов с клиническими случаями ИБС.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Гиперчувствительность; активное заболевание печени или стойкое непонятное повышение уровня трансаминаз в сыворотке более 3×ВГН; одновременное применение с противовирусными ЛС для лечения гепатита С (глекапревир + пибрентасвир); совместное применением с иммунодепрессантом циклоспорином; беременность; кормление грудью.

Аторвастатин противопоказан при беременности (см. «Противопоказания»). Нет данных о применении аторвастатина у беременных женщин. Аторвастатин следует применять у женщин детородного возраста только тогда, когда вероятность зачать ребенка очень мала и пациентка проинформирована о потенциальных опасностях. Если беременность наступила во время применения аторвастатина, следует прекратить прием аторвастатина и проинформировать пациентку о потенциальном риске для плода.

Экспериментальные исследования на животных свидетельствуют о том, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут влиять на развитие эмбриона или плода. У крыс, кроликов и собак аторвастатин не влиял на фертильность и не был тератогенным, однако в дозах, токсичных для матери, токсичность для плода наблюдается у крыс и кроликов. Развитие потомства крысы было отложенным, и послеродовая выживаемость снижалась при воздействии на самок высоких доз аторвастатина. У крыс наблюдались случаи плацентарного переноса.

Неизвестно, выделяется ли аторвастатин с грудным молоком у человека. У крыс концентрация аторвастатина в молоке аналогична концентрации аторвастатина в плазме крови. Из-за возможности развития побочных реакциий у грудных детей женщины, принимающие аторвастатин, не должны кормить грудью.

Побочные реакции аторвастатина обычно были легкими и преходящими. В базе данных плацебо-контролируемых клинических исследований, включающей 16066 пациентов, получавших лечение в среднем в течение 53 нед (8755 получали аторвастатин и 7311 — плацебо), 5,2% пациентов прекратили прием аторвастатина из-за побочных реакций по сравнению с 4% пациентов, получавших плацебо.

Побочные реакции, возникавшие с частотой ≥1% у пациентов, получавших аторвастатин в плацебо-контролируемых клинических исследованиях, и возможно, вероятно или определенно связанные с приемом ЛС, перечислены ниже в таблице 17.

Таблица 17

Ассоциированные с приемом аторвастатина побочные реакции, отмечавшиеся у ≥1% пациентов в плацебо-контролируемых клинических исследованиях

¹ Повышение уровня АЛТ, АСТ, билирубина в крови, нарушение функции печени и повышение уровня трансаминаз.

Следующие дополнительные побочные реакции были зарегистрированы в плацебо-контролируемых клинических исследованиях во время лечения аторвастатином: судороги мышц, миозит, мышечная усталость, миопатия, парестезии, периферическая невропатия, панкреатит, гепатит, холестатическая желтуха, холестаз, анорексия, рвота, дискомфорт в животе, алопеция, кожный зуд, сыпь, крапивница, эректильная дисфункция, ночные кошмары, нечеткость зрения, шум в ушах, отрыжка, боль в шее, недомогание, гипертермия и положительный результат анализа мочи на лейкоциты.

Обобщенно побочные реакции, отмечавшиеся с частотой <1%, перечислены ниже.

Общие нарушения и состояния в месте введения: недомогание; гипертермия.

Со стороны ЖКТ: дискомфорт в животе, отрыжка.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, холестаз.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечная усталость, боль в шее.

Нарушения со стороны психики: ночной кошмар.

Со стороны кожи и соединительной ткани: крапивница.