Вальпросан^®ЭПИ

Содержание

rxlist.com, 2024.

Вальпроевая кислота (pKa 4,8) представляет собой бесцветную жидкость с характерным запахом.

Вальпроевая кислота слабо растворима в воде (1,3 мг/мл) и хорошо растворима в органических растворителях.

Молекулярная масса: 144 Да.

Механизм действия

В ЖКТ вальпроевая кислота диссоциирует до вальпроат-иона. Механизмы, посредством которых вальпроат оказывает свое терапевтическое действие, до конца не установлены. Предполагается, что активность вальпроата при эпилепсии связана с повышением концентрации ГАМК в головном мозге.

Фармакодинамика

Данных, подтверждающих взаимосвязь между концентрацией вальпроевой кислоты в плазме крови и клиническим ответом, недостаточно. Одним из обусловливающих факторов является нелинейное, зависящее от концентрации связывание вальпроата с белками плазмы крови, которое влияет на клиренс ДВ. Таким образом, мониторинг общей концентрации вальпроата (свободной + связанной с белками плазмы крови фракций) в сыворотке крови не может обеспечить надежный показатель биологически активных форм вальпроата.

Например, поскольку связывание вальпроата с белками плазмы крови зависит от концентрации, свободная фракция увеличивается примерно с 10% при концентрации 40 мкг/мл до 18,5% при концентрации 130 мкг/мл. Более высокие, чем ожидалось, показатели свободной фракции наблюдаются у пациентов пожилого возраста, у пациентов с гиперлипидемией, а также у пациентов с заболеваниями печени и почек.

Эпилепсия

Терапевтическим диапазоном при эпилепсии принято считать общую концентрацию вальпроата в плазме крови 50–100 мкг/мл, хотя у некоторых пациентов контроль достигается при более низких или более высоких концентрациях.

Мания

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях острой мании пациенты получали дозы вальпроата до достижения клинического ответа с C_min в плазме крови от 50 до 125 мкг/мл.

Фармакокинетика

Всасывание/биодоступность

В рандомизированном перекрестном исследовании с приемом однократной дозы сравнивали применение вальпроевой кислоты в виде капсул с активностью 500 мг и дивалпрекса натрия¹в виде таблеток с отсроченным высвобождением с активностью 500 мг. Результаты данного исследования показали, что оба вещества имели сходные профили зависимости концентрации в плазме крови от времени в условиях приема натощак по показателям вальпроевой кислоты, хотя показатель медианы T_max был ниже для вальпроевой кислоты в виде капсул (2,0 ч по сравнению с 3,5 ч). Одновременное применение с приемом пищи приводило к увеличению показателя T_max для вальпроевой кислоты в виде капсул (с 2,0 ч при приеме натощак до приблизительно 4,8 ч при приеме с пищей) и снижению показателя C_max вальпроевой кислоты на 23%, хотя изменений системной экспозиции (AUC) не наблюдалось.

¹Divalproex sodium, комплексное соединение вальпроевой кислоты и вальпроата натрия в молярном соотношении 1:1.

Хотя скорость всасывания вальпроат-иона может варьировать в зависимости от условий применения (например, натощак или после приема пищи), данные различия должны иметь незначительное клиническое значение в условиях равновесного состояния, достигаемого при длительном применении при лечении эпилепсии. Тем не менее, возможно, что различия в показателях T_max и C_max для различных вальпроатов (ЛС, содержащих в качестве ДВ вальпроевую кислоту) могут иметь важное значение в начале лечения. Например, в исследованиях с приемом однократной дозы прием пищи оказывал влияние на скорость всасывания капсулы (увеличение показателя T_max с 2,3 до 6,1 ч).

Хотя скорость всасывания из ЖКТ и колебания концентрации вальпроата в плазме крови зависят от режима дозирования, маловероятно, что это повлияет на эффективность вальпроата как противосудорожного средства при длительном применении. Опыт применения в режимах дозирования от 1 раза/сут до 4 раз/сут, а также результаты исследований моделей эпилепсии на приматах с использованием инфузий с постоянной скоростью показывают, что показатель общей суточной системной биодоступности является определяющим фактором контроля эпилептических припадков и различия в соотношениях C_max к C_min в плазме крови не имеют существенного значения с точки зрения практического клинического применения. Влияет ли скорость всасывания на эффективность вальпроата в качестве средства лечения мании или приступов мигрени, неизвестно. Одновременное применение вальпроатов для перорального приема с пищей не должно вызывать клинических проблем при лечении пациентов с эпилепсией.

Исследование in vitro по оценке растворимости вальпроевой кислоты показало более высокую скорость растворения в присутствии этанола, чем в отсутствие этанола. Применительно к человеку исследования данного факта не проводились. Однако существует вероятность более короткого T_max и, следовательно, более высокого показателя C_max при приеме вальпроевой кислоты с алкоголем.

Какие-либо изменения в режиме дозирования, добавление или отмена сопутствующих ЛС, как правило, должны сопровождаться тщательным мониторингом клинического состояния и концентрации вальпроата в плазме крови.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови. Связывание вальпроата с белками плазмы крови зависит от концентрации, и свободная фракция увеличивается примерно с 10% при концентрации 40 мкг/мл до 18,5% при концентрации 130 мкг/мл. Связывание вальпроата с белками плазмы крови снижается у пациентов пожилого возраста, у пациентов с хроническими заболеваниями печени, у пациентов с почечной недостаточностью и при одновременном применении с другими ЛС (например, ацетилсалициловая кислота). И наоборот, вальпроат может вытеснять некоторые связанные с белками ЛС (например, фенитоин, карбамазепин, варфарин и толбутамид) (более подробная информация о фармакокинетических взаимодействиях вальпроата с другими ЛС приведена в разделе «Взаимодействие»).

Распределение в ЦНС. Концентрация вальпроата в спинномозговой жидкости (Cerebrospinal Fluid, CSF) приблизительно соответствует концентрации свободной фракции в плазме крови (около 10% от общей концентрации).

Метаболизм

Вальпроат практически полностью метаболизируется в печени. У взрослых пациентов, получающих монотерапию, от 30 до 50% введенной дозы выводится с мочой в виде глюкуронидного конъюгата. Другим основным путем метаболизма является митохондриальное β-окисление, на которое обычно приходится более 40% дозы. Обычно менее 15–20% дозы выводится путем других механизмов окисления. Менее 3% принятой дозы выводится в неизмененном виде с мочой.

Зависимость между дозой и общей концентрацией вальпроата нелинейна; концентрация не возрастает пропорционально дозе, а, скорее, возрастает в меньшей степени за счет насыщаемого связывания с белками плазмы крови. Кинетика свободной фракции ДВ линейна.

Выведение

Средние значения плазменного клиренса и V_d общего вальпроата составляют 0,56 л/ч/1,73 м² и 11 л/1,73 м² соответственно. Средние значения плазменного клиренса и V_d свободной фракции вальпроата составляют 4,6 л/ч/1,73 м² и 92 л/1,73 м². Среднее значение терминального T_1/2 при монотерапии вальпроатом составляет от 9 до 16 ч при пероральном приеме в дозе от 250 до 1000 мг.

Приведенные оценки применимы в первую очередь к пациентам, не принимающим ЛС, влияющие на метаболизирующие ферментные системы печени. Например, у пациентов, принимающих противоэпилептические ЛС, индуцирующие ферменты печени (карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал), плазменный клиренс вальпроата увеличивается (T_1/2 вальпроата уменьшается). С учетом таких изменений в клиренсе вальпроата следует проводить более тщательный мониторинг концентрации противоэпилептических ЛС при добавлении или отмене терапии сопутствующими противоэпилептическими ЛС.

Особые группы пациентов

Новорожденные. У детей первых 2 месяцев жизни отмечается заметно сниженная способность выведения вальпроата по сравнению с детьми более старшего возраста и взрослыми пациентами. Это является результатом снижения клиренса (возможно, в связи с задержкой развития глюкуронозилтрансферазы и других ферментных систем, участвующих в выведении вальпроата), а также увеличения V_d (отчасти вследствие снижения связывания с белками плазмы крови). Например, в одном из исследований T_1/2 у детей в возрасте младше 10 дней варьировал от 10 до 67 ч по сравнению с диапазоном от 7 до 13 ч у детей в возрасте старше 2 месяцев.

Дети. У детей (т.е. в возрасте от 3 мес до 10 лет) показатель клиренса, рассчитанного по отношению к массе тела (т.е. мл/мин/кг), был на 50% выше по сравнению с таковым у взрослых пациентов. В возрасте старше 10 лет фармакокинетические параметры у детей приближаются к таковым у взрослых.

Пожилой возраст. Было показано, что у пациентов пожилого возраста (возрастной диапазон от 68 до 89 лет) способность выводить вальпроат из организма снижена по сравнению с молодыми взрослыми пациентами (возрастной диапазон от 22 до 26 лет). Системный клиренс снижался на 39%; свободная фракция повышалась на 44%; поэтому у пациентов пожилого возраста начальная доза должна быть снижена.

Пол. Каких-либо различий в клиренсе свободной фракции ДВ, по отношению к площади поверхности тела, между пациентами мужского и женского пола не наблюдалось (4,8±0,17) и (4,7±0,07) л/ч/1,73 м² соответственно).

Расовая принадлежность. Влияние расовой принадлежности на кинетику вальпроата не изучалось.

Заболевания печени. На фоне заболеваний печени способность к выведению вальпроата снижается. В одном из исследований клиренс свободной фракции вальпроата был снижен на 50% у 7 пациентов с циррозом печени и на 16% у 4 пациентов с острым гепатитом по сравнению с показателями у 6 здоровых добровольцев. В этом исследовании T_1/2 вальпроата увеличивался с 12 до 18 ч. Заболевания печени также связаны со снижением концентрации альбумина и увеличением свободных фракций вальпроата (увеличение в 2–2,6 раза). Таким образом, мониторинг показателей общей концентрации может вводить в заблуждение, поскольку концентрации свободных фракций могут быть значительно повышены у пациентов с печеночной недостаточностью, в то время как показатели общей концентрации могут, по-видимому, находиться в диапазоне нормальных значений (см. «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).

Заболевания почек. Сообщалось о незначительном снижении (27%) клиренса свободной фракции вальпроата у пациентов с почечной недостаточностью (Cl креатинина <10 мл/мин); однако гемодиализ обычно снижает концентрацию вальпроата примерно на 20%. Таким образом, коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется. Степень связывания с белками плазмы крови у таких пациентов значительно снижена, поэтому мониторинг показателей общей концентрации может вводить в заблуждение.

Концентрация в плазме крови и клинический эффект

Данных, подтверждающих взаимосвязь между концентрацией вальпроевой кислоты в плазме крови и клиническим ответом, недостаточно. Одним из обусловливающих факторов является нелинейное, зависящее от концентрации связывание вальпроата с белками плазмы крови, которое влияет на клиренс вещества. Таким образом, мониторинг показателей общей концентрации вальпроата в сыворотке крови не может обеспечить надежный показатель биологически активных форм вальпроата.

Например, поскольку связывание вальпроата с белками плазмы крови зависит от концентрации, свободная фракция увеличивается примерно с 10% при концентрации 40 мкг/мл до 18,5% при концентрации 130 мкг/мл. Более высокие, чем ожидалось, показатели свободной фракции наблюдаются у пациентов пожилого возраста, у пациентов с гиперлипидемией, а также у пациентов с заболеваниями печени и почек.

Эпилепсия. Терапевтическим диапазоном при эпилепсии принято считать общую концентрацию вальпроата в 50–100 мкг/мл, хотя у некоторых пациентов контроль достигается при более низких или более высоких концентрациях в плазме крови.

Мания. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях острой мании пациенты получали дозы вальпроата до достижения клинического ответа с C_min в плазме крови от 50 до 125 мкг/мл.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Канцерогенность. Вальпроат перорально вводили крысам и мышам в дозах 80 и 170 мг/кг/сут (ниже МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²) в течение 2 лет. Основными результатами исследования стали увеличение частоты возникновения подкожных фибросарком у самцов крыс, получавших вальпроат в высоких дозах, и дозозависимая тенденция к развитию доброкачественных аденом легких у самцов мышей, получавших вальпроат. Значимость данных результатов для человека неизвестна.

Мутагенность. Вальпроат не проявлял признаков мутагенности в тесте обратных бактериальных мутаций (тест Эймса) in vitro, не вызывал доминантных летальных мутаций у мышей и не увеличивал частоту хромосомных аберраций в цитогенетическом исследовании in vivo на крысах. В ходе исследования среди детей с эпилепсией, принимавших вальпроат, сообщалось об увеличении частоты сестринского хроматидного обмена, однако в другом исследовании, проведенном среди взрослых, такой связи не наблюдалось. Существуют некоторые доказательства того, что повышенная частота сестринского хроматидного обмена может быть связана с эпилепсией. Биологическая значимость повышения частоты сестринского хроматидного обмена неизвестна.

Нарушение фертильности. Исследования хронической токсичности вальпроата у ювенильных и взрослых крыс и собак показали снижение сперматогенеза и атрофию яичек при пероральных дозах 400 мг/кг/сут или выше у крыс (приблизительно равных или превышающих МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²) и 150 мг/кг/сут или выше у собак (приблизительно в 1,4 раза превышающих МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²). Исследования фертильности у крыс показали отсутствие влияния на фертильность при пероральном применении вальпроата в дозах до 350 мг/кг/сут (приблизительно равных МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²) в течение 60 дней. Влияние вальпроата на развитие яичек, образование сперматозоидов и фертильность у человека неизвестно.

Клинические исследования

Мания

Эффективность применения вальпроата при лечении острой мании была продемонстрирована в ходе двух 3-недельных плацебо-контролируемых исследований с параллельными группами.

Исследование 1

В исследование 1 были включены взрослые пациенты, которые соответствовали критериям биполярного расстройства DSM-III-R (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) и были госпитализированы в связи с эпизодом острой мании. Кроме того, в анамнезе этих пациентов были отсутствие ответа или непереносимость предыдущей терапии карбонатом лития. Терапию вальпроатом начинали с дозы 250 мг 3 раза/сут и корректировали до достижения концентрации вальпроата в сыворотке крови в диапазоне от 50 до 100 мкг/мл к 7-му дню. Средняя доза вальпроата для пациентов, завершивших исследование, составляла 1118, 1525 и 2402 мг/сут на 7, 14 и 21-й день соответственно. Пациентов оценивали по шкале Янга для оценки выраженности маниакальной симптоматики (Young Mania Rating Scale, YMRS; диапазон баллов от 0 до 60), расширенной краткой оценочной шкале психического состояния (Augmented Brief Psychiatric Rating Scale, BPRS-A) и шкале оценки функционального статуса (Global Assessment Scale, GAS). Ниже приведены исходные показатели и изменения по сравнению с исходным уровнем в анализе конечной точки на 3-й нед (использование последнего документированного значения) (Last Observation Carried Forward, LOCF).

Таблица 1

Исследование 1

¹ Средний балл на исходном уровне.

² Изменение по сравнению с исходным уровнем на 3-й нед (LOCF).

³ Разница в изменении от исходного уровня до конечной точки на 3-й нед (LOCF) между вальпроатом и плацебо.

Вальпроат статистически значимо превосходил плацебо по всем трем показателям исхода.

Исследование 2

В исследовании 2 были включены взрослые пациенты, которые соответствовали исследовательским диагностическим критериям маниакального расстройства (Research Diagnostic Criteria, RDC) и были госпитализированы в связи с эпизодом острой мании. Терапию вальпроатом начинали с дозы 250 мг 3 раза/сут и корректировали в диапазоне доз от 750 до 2500 мг/сут до достижения концентрации вальпроата в сыворотке крови в диапазоне от 40 до 150 мкг/мл. Средняя доза вальпроата для пациентов, завершивших исследование, составляла 1116, 1683 и 2006 мг/сут на 7, 14 и 21-й день соответственно. Исследование 2 также включало группу лечения литием, в которой доза лития для пациентов, завершивших исследование, составляла 1312, 1869 и 1984 мг/сут на 7, 14 и 21-й день соответственно. Пациентов оценивали по шкале оценки выраженности маниакальной симптоматики (Manic Rating Scale, MRS; диапазон баллов от 11 до 63), и первичными критериями эффективности были общий балл по MRS и баллы по двум подшкалам MRS, т.е. по шкале маниакального синдрома (Manic Syndrome Scale, MSS) и шкале поведения и образа мышления (Behavior and Ideation Scale, BIS). Ниже приведены исходные показатели и изменения по сравнению с исходным уровнем в анализе конечной точки на 3-й нед (LOCF).

Таблица 2

Исследование 2