Велафакс^® (Velafax^®)

Содержание

www.rxlist.com и www.fda.gov, 2021.

Венлафаксина гидрохлорид представляет собой белое или почти белое кристаллическое вещество с растворимостью в воде 572 мг/мл. Коэффициент распределения октанол/вода — 0,43. Молекулярная масса 313,87 Да.

Фармакодинамика

Предполагается, что механизм антидепрессивного действия венлафаксина связан с усилением нейротрансмиттерной активности в ЦНС. Доклинические исследования показали, что венлафаксин и его активный метаболит, О-десметилвенлафаксин (ОДВ), являются сильными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина нейронами и слабыми ингибиторами обратного захвата дофамина. Венлафаксин и ОДВ не обладают значительным сродством к мускариновым, гистаминовым или альфа₁-адренорецепторам in vitro. Предполагается, что активность в отношении этих рецепторов связана с различными антихолинергическими, седативными и сердечно-сосудистыми эффектами, наблюдаемыми при применении других психотропных ЛС. Венлафаксин и ОДВ не обладают способностью ингибировать МАО.

Фармакокинетика

Абсорбция и распределение

Венлафаксин хорошо всасывается и интенсивно метаболизируется в печени. ОДВ является единственным основным активным метаболитом. На основании масс-балансового исследования, всасывается не менее 92% однократной дозы венлафаксина. Абсолютная биодоступность венлафаксина составляет приблизительно 45%.

Пища не оказывает существенного влияния на всасывание венлафаксина или на образование активного метаболита. Степень связывания венлафаксина с белками плазмы человека составляет (27±2)% при концентрациях от 2,5 до 2215 нг/мл. Степень связывания ОДВ с белками плазмы человека составляет (30±12)% при концентрациях от 100 до 500 нг/мл. Взаимодействие других ЛС и венлафаксина, индуцированное связыванием с белками плазмы крови, не ожидается.

C_ss венлафаксина и ОДВ в плазме крови достигались в течение 3 дней при многократном приеме. Венлафаксин и ОДВ продемонстрировали линейную кинетику в диапазоне доз от 75 до 450 мг/сут (при введении по схеме каждые 8 ч). Плазменный клиренс, T_1/2 и V_ss венлафаксина и ОДВ не изменялись при многократном приеме. Стационарный плазменный клиренс венлафаксина и ОДВ в среднем (± стандартное отклонение) составляет (1,3±0,6) и (0,4±0,2) л/ч/кг, T_1/2 — (5±2) и (11±2) ч и V_ss — (7,5±3,7) и (5,7±1,8) л/кг соответственно. Когда одинаковые суточные дозы венлафаксина вводили либо 2, либо 3 раза в день, экспозиция (AUC) и колебание уровня венлафаксина и ОДВ в плазме крови были сопоставимы.

Применение венлафаксина в форме с пролонгированным высвобождением (150 мг 1 раз в день) обычно приводило к снижению C_max и удлинению T_maxпо сравнению с приемом в форме с быстрым высвобождением (2 раза в день) (таблица 1). При приеме равных суточных доз венлафаксина в виде разных лекарственных форм экспозиция как венлафаксина, так и ОДВ была одинаковой, а колебания концентрации в плазме были немного меньше при приеме в форме с пролонгированным высвобождением. Таким образом, венлафаксин в капсулах пролонгированного высвобождения обеспечивает более медленную скорость, но такую же степень абсорбции по сравнению с таблетками с быстрым высвобождением.

Таблица 1

Сравнение значений C_max и T_max для венлафаксина и ОДВ после приема внутрь различных форм венлафаксина

Время приема (до полудня по сравнению с приемом после полудня) не влияло на фармакокинетику венлафаксина и ОДВ из капсул с пролонгированным высвобождением.

Метаболизм и элиминация

После всасывания венлафаксин подвергается экстенсивному пресистемному метаболизму в печени, прежде всего в ОДВ, но также и в N-десметилвенлафаксин, N,O-дидесметилвенлафаксин и другие второстепенные метаболиты. Исследования in vitro показывают, что образование ОДВ катализируется CYP2D6, это было подтверждено в клиническом исследовании, показывающем, что у пациентов с низким уровнем CYP2D6 (медленные метаболизаторы) наблюдались повышенные уровни венлафаксина и сниженные уровни ОДВ по сравнению с людьми с нормальными уровнями CYP2D6 (быстрые метаболизаторы).

Приблизительно 87% дозы венлафаксина выводится с мочой в течение 48 ч в виде неизмененного венлафаксина (5%), неконъюгированного (29%) или конъюгированного (26%) ОДВ и других второстепенных неактивных метаболитов (27%). Почечная элиминация венлафаксина и его метаболитов является основным путем выведения.

Особые группы пациентов

Возраст и пол. Фармакокинетический анализ данных двух исследований с участием 404 пациентов, получавших венлафаксин 2 или 3 два раза в день, показал, что нормализованные по дозе минимальные уровни венлафаксина или ОДВ в плазме крови не изменялись в зависимости от возрастных или гендерных различий. Корректировка дозы в зависимости от возраста или пола пациента, как правило, не требуется.

Печеночная недостаточность. У 9 пациентов с циррозом печени фармакокинетические характеристики как венлафаксина, так и ОДВ значительно изменились после перорального приема венлафаксина. T_1/2 венлафаксина удлинялся примерно на 30%, а клиренс снижался примерно на 50% у пациентов с циррозом печени по сравнению со здоровыми людьми. T_1/2 ОДВ удлинялся примерно на 60%, а клиренс снижался примерно на 30% у пациентов с циррозом печени по сравнению со здоровыми людьми. Отмечена большая межиндивидуальная вариабельность. У трех пациентов с более тяжелым циррозом печени наблюдалось более существенное снижение клиренса венлафаксина (около 90%) по сравнению со здоровыми добровольцами.

В другом исследовании венлафаксин вводили перорально и в/в здоровым добровольцам (n=21), а также пациентам с печеночной недостаточностью класса A (n=8) и B (n=11) по Чайлд-Пью (слабая и умеренная степень соответственно). Биодоступность венлафаксина увеличивалась в 2–3 раза, T_1/2 был примерно в два раза больше, а клиренс снижался более чем наполовину по сравнению со здоровыми субъектами. У пациентов с нарушением функции печени T_1/2 ОДВ при пероральном приеме удлинялся примерно на 40%, в то время как его клиренс был аналогичен таковому у здоровых субъектов. Отмечена бóльшая межиндивидуальная вариабельность. Необходима корректировка дозы венлафаксина у пациентов с нарушением функции печени.

Почечная недостаточность. В исследовании с участием пациентов с почечной недостаточностью T_1/2 венлафаксина после перорального приема удлинялся примерно на 50%, а клиренс снижался примерно на 24% у пациентов с СКФ 10–70 мл/мин по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов, находящихся на диализе, T_1/2 венлафаксина удлинялся примерно на 180%, а клиренс снижался примерно на 57% по сравнению со здоровыми добровольцами. Аналогичным образом, T_1/2 ОДВ увеличивался примерно на 40%, хотя клиренс не изменялся. У пациентов, находящихся на диализе, T_1/2 ОДВ увеличивался примерно на 142%, а клиренс снижался примерно на 56% по сравнению со здоровыми добровольцами. Отмечена бóльшая межиндивидуальная вариабельность. Необходима корректировка дозы у пациентов с почечной недостаточностью.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Частота опухолей не увеличивалась при введении венлафаксина мышам или крысам. Венлафаксин вводили мышам через зонд в течение 18 мес в дозах до 120 мг/кг/сут, что в 1,7 раза превышало МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела. Венлафаксин также вводили крысам через желудочный зонд в течение 24–27 мес в дозах до 120 мг/кг/сут. У крыс, получавших дозу 120 мг/кг, концентрация венлафаксина в плазме при вскрытии была равной (самцы крыс) и в 6 раз выше (самки крыс) по сравнению с концентрациями в плазме у пациентов, получавших МРДЧ. Плазменные уровни ОДВ были ниже у крыс, чем у пациентов, получавших МРДЧ.

ОДВ, вводимый через зонд мышам и крысам в течение 2 лет, не увеличивал частоту возникновения опухолей ни в одном из исследований. Мыши получали ОДВ в дозах до 500/300 мг/кг/сут (дозу снижали после 45 нед приема). Экспозиция в дозе 300 мг/кг/сут была в 9 раз больше, чем при дозе 225 мг/сут для человека. Крысам вводили ОДВ в дозах до 300 мг/кг/сут (самцы) или 500 мг/кг/сут (самки). Экспозиция при самой высокой дозе была примерно в 8 (самцы) или 11 (самки) раз больше, чем при дозе 225 мг/сут у человека.

Венлафаксин и ОДВ не были мутагенными в тесте обратной мутации Эймса в бактериях сальмонеллы или при анализе на прямую генную мутацию в клетках яичника китайского хомячка и в тесте HGPRT на клетках млекопитающих. Венлафаксин также не проявлял мутагенного или кластогенного действия в анализе трансформации клеток мышей BALB/c-3T3 in vitro, анализе обмена сестринских хроматид в культивируемых клетках яичника китайского хомячка или анализе хромосомных аберраций in vivo в клетках костного мозга крыс. ОДВ не был кластогенным в анализе хромосомных аберраций в клетках яичника китайского хомячка in vitro или в анализе хромосомных аберраций in vivo у крыс.

Исследования венлафаксина на репродуктивную функцию и фертильность у крыс не выявили побочных эффектов венлафаксина на мужскую или женскую фертильность при пероральном приеме доз, в 2 раза превышающих МРДЧ 225 мг/сут в пересчете на площадь поверхности тела. Однако снижение фертильности наблюдалось в исследовании, в котором самцам и самкам крыс вводили ОДВ до и во время спаривания и беременности. Это произошло при воздействии ОДВ (AUC), примерно в 2–3 раза большем, чем при приеме венлафаксина в дозе 225 мг/сут человеком.

Клинические исследования

Большое депрессивное расстройство

Эффективность применения венлафаксина для лечения большого депрессивного расстройства была установлена в пяти плацебо-контролируемых краткосрочных исследованиях. Четыре из них имели продолжительность 6 нед и проводились с участием взрослых амбулаторных пациентов, отвечающих критериям большой депрессии по DSM-III или DSM-III-R (Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders — Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам): два исследования проводились с титрованием дозы венлафаксина в диапазоне от 75 до 225 мг/сут (3 раза в день), в третьем применяли фиксированные дозы венлафаксина 75, 225 и 375 мг/сут (3 раза в день), в четвертом применяли дозы 25, 75 и 200 мг/сут (2 раза в сутки). Пятым было 4-недельное исследование с участием взрослых стационарных пациентов, отвечающих критериям DSM-III-R для большой депрессии с меланхолией, которым дозы венлафаксина титровали в диапазоне от 150 до 375 мг/сут (3 раза в день). В этих пяти исследованиях было показано, что венлафаксин значительно превосходит плацебо по крайней мере по 2 из следующих 3 показателей: оценка по шкале Гамильтона (общий балл), показатель депрессивного настроения по шкале Гамильтона и оценка по шкале общего клинического впечатления о тяжести заболевания. Дозы от 75 до 225 мг/сут превосходили плацебо в амбулаторных исследованиях, а средняя доза около 350 мг/сут была эффективна у стационарных больных. Данные двух амбулаторных исследований с применением фиксированной дозы свидетельствуют о зависимости доза-ответ в диапазоне от 75 до 225 мг/сут. Имеющиеся данные не дают основания предположить, что ответ будет усиливаться при дозах более 225 мг/сут.

Отдельные исследования по изучению эффективности применения венлафаксина у пожилых людей не проводились, однако эта популяция была включена в число исследуемых пациентов. В целом примерно 2/3 всех пациентов в этих исследованиях составляли женщины. Предварительный анализ не выявил какой-либо дифференциальной чувствительности в зависимости от возраста или пола.

В одном долгосрочном исследовании взрослые амбулаторные пациенты, отвечающие критериям DSM-IV для большого депрессивного расстройства, которые отреагировали на применение капсул пролонгированного высвобождения венлафаксина (75, 150 или 225 мг, 1 раз в сутки утром) в ходе 8-недельного открытого применения, были рандомизированы для продолжения лечения в той же дозе или для применения плацебо в течение 26 нед наблюдения за возникновением рецидива. Ответ во время открытой фазы определялся как балл по пункту тяжести заболевания CGI ≤3 и общий балл HAM-D-21 ≤10 при оценке на 56-й день. Рецидив во время двойного слепого этапа определяли как повторное появление большого депрессивного расстройства, отвечающего критериям DSM-IV и имеющего балл тяжести заболевания по шкале CGI ≥4 (умеренное заболевание), два последовательных эпизода с баллом тяжести CGI ≥4 или как итоговый балл тяжести заболевания CGI ≥4 для любого пациента, выбывшего из исследования по любой причине. У пациентов, продолжавших лечение венлафаксином в капсулах с пролонгированным высвобождением, частота рецидивов в течение последующих 26 нед была значительно ниже по сравнению с теми, кто получал плацебо.

Во втором долгосрочном исследовании взрослые амбулаторные пациенты, отвечающие критериям DSM-III-R для большой депрессии рецидивирующего типа, которые реагировали на применение венлафаксина в таблетках (от 100 до 200 мг/сут, 2 раза в день) в течение начальных 26 нед лечения (общий балл по шкале HAM-D-21 ≤12 на 56-й день оценки) и состояние которых продолжало улучшаться (определено при соблюдении следующих критериев в дни с 56-го по 180-й: отсутствие общего балла по HAM-D-21 ≥20, не более 2 суммарных оценок по шкале HAM-D-21 >10 и отсутствие баллов по шкале тяжести заболевания CGI ≥4 (средняя степень), были рандомизированы для продолжения применения венлафаксина в той же лекарственной форме или плацебо. Период последующего наблюдения за пациентами на предмет развития рецидива, определяемый как показатель тяжести заболевания по шкале CGI ≥4, составлял до 52 нед. У пациентов, продолжавших лечение венлафаксином в таблетках, частота рецидивов в течение последующих 52 нед была значительно ниже, чем у получавших плацебо.

Генерализованное тревожное расстройство

Эффективность применения венлафаксина в форме с пролонгированным высвобождением для лечения генерализованного тревожного расстройства была установлена в двух 8-недельных плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированными дозами (от 75 до 225 мг/сут), в одном 6-месячном плацебо-контролируемом исследовании с гибким подбором дозы (от 75 до 225 мг в день) и одном 6-месячном плацебо-контролируемом исследовании с фиксированными дозами (37,5; 75 и 150 мг/сут) у взрослых амбулаторных пациентов, отвечающих критериям DSM-IV для генерализованного тревожного расстройства.

В одном 8-недельном исследовании венлафаксин в форме с пролонгированным высвобождением продемонстрировал превосходство над плацебо в дозах 75, 150 и 225 мг/сут, что измерялось по общей оценке по шкале Гамильтона (HAM-A), как тревоги, так и напряжения, и шкале CGI. Однако дозы 75 и 150 мг/сут не показали такой же эффективности, как самая высокая доза. Второе 8-недельное исследование, оценивавшее дозы 75 и 150 мг/сут и плацебо, показало, что обе дозы были более эффективны, чем плацебо, в отношении некоторых конечных показателей, однако доза 75 мг/сут была более стабильной по эффективности, чем доза 150 мг/сут. Зависимость доза-реакция для эффективности при генерализованном тревожном расстройстве не была четко установлена в изученном диапазоне доз от 75 до 225 мг/сут.

Два 6-месячных исследования, в одном из которых оценивали дозы венлафаксина в форме с пролонгированным высвобождением 37,5; 75 и 150 мг/сут, а в другом — от 75 до 225 мг/сут, показали, что суточные дозы 75 мг или выше были более эффективны, чем плацебо, по общему баллу, как по шкале тревоги и напряжения HAM-A, так и по шкале CGI, в течение 6 мес лечения. Хотя были также доказательства превосходства дозы 37,5 мг/сут над плацебо, эта доза не была столь стабильно эффективной, как более высокие дозы.

Гендерные различия по дифференциальной реактивности в изучаемой популяции не выявлены.

Социальное тревожное расстройство (социальная фобия)

Эффективность применения венлафаксина в форме с пролонгированным высвобождением для лечения социального тревожного расстройства была установлена в четырех двойных слепых 12-недельных многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях с гибким подбором доз и с параллельными группами и в одном двойном слепом плацебо-контролируемом 6-месячном исследовании с параллельными группами и с фиксированной или гибкой дозой, которое включало дозы в диапазоне от 75 до 225 мг/сут у взрослых амбулаторных пациентов, отвечающих критериям DSM-IV для социального тревожного расстройства.

В этих исследованиях применение венлафаксина в форме с пролонгированным высвобождением было статистически более значимым по эффективности, чем плацебо, по изменению общего балла по шкале социальной тревожности Либовица от исходного уровня до конечной точки. В 6-месячном исследовании не выявлено доказательств большей эффективности у пациентов, получавших от 150 до 225 мг/сут, по сравнению с получавшими 75 мг/сут.

Гендерные различия по дифференциальной реактивности в изучаемой популяции не выявлены. Недостаточно информации для определения влияния возраста или расы на конечные показатели в этих исследованиях.

Паническое расстройство

Эффективность применения венлафаксина в форме с пролонгированным высвобождением для лечения панического расстройства была установлена в ходе двух двойных слепых 12-недельных многоцентровых плацебо-контролируемых исследований у взрослых амбулаторных пациентов, соответствующих критериям DSM-IV для панического расстройства, с агорафобией или без нее. Пациенты получали фиксированные дозы 75 или 150 мг/сут в одном исследовании и 75 или 225 мг/сут в другом.

Эффективность оценивали на основе конечных показателй по трем изменениям: доля пациентов без полносимптомных панических атак при оценке по шкале паники и упреждающей тревоги, среднее изменение общего балла по шкале тяжести панического расстройства от исходного уровня до конечной точки и доля пациентов, оцененных как респондеры (значительное улучшение или очень сильное улучшение) по шкале CGI. В этих двух исследованиях венлафаксин в форме с пролонгированным высвобождением был статистически значимо более эффективным, чем плацебо (для каждой фиксированной дозы), по всем трем конечным точкам, но зависимость доза-ответ не была четко установлена.

Гендерные различия по дифференциальной реактивности в изучаемой популяции не выявлены. Недостаточно информации для определения влияния возраста или расы на конечные результаты в этих исследованиях.

В более долгосрочном исследовании взрослые амбулаторные пациенты, отвечающие критериям DSM-IV для панического расстройства, которые ответили на 12-недельную открытую фазу с применением венлафаксина в форме с пролонгированным высвобождением, были рандомизированы в группы для получения той же дозы (75, 150 или 225 мг) или с переключением на плацебо для наблюдения за рецидивом в двойных слепых условиях. Ответ во время открытой фазы определялся как ≤1 полносимптомная паническая атака в неделю в течение последних 2 нед открытой фазы и балл оценки улучшения по CGI 1 (очень хорошее улучшение) или 2 (значительное улучшение). Рецидив во время двойной слепой фазы определялся как наличие двух или более полносимптомных панических атак в неделю в течение 2 нед подряд или после прекращения приема из-за потери эффективности, как это было определено в ходе исследования. Рандомизированные пациенты находились в состоянии ответа в среднем в течение 34 дней до рандомизации. У пациентов, продолжавших принимать венлафаксин в форме с пролонгированным высвобождением в стадии рандомизации после 12-недельного открытого периода, наблюдалось статистически значимо более длительное время до рецидива.

Большое депрессивное расстройство (выраженное и относительно стойкое депрессивное или дисфорическое настроение, которое обычно мешает повседневной жизнедеятельности почти каждый день в течение как минимум 2 нед, эпизод должен включать не менее 4 из следующих 8 симптомов: изменение аппетита, изменение сна, психомоторное возбуждение или заторможенность, потеря интереса к обычной деятельности или снижение полового влечения, повышенная утомляемость, чувство вины или бесполезности, замедление мышления или нарушения концентрация внимания, суицидальное намерение или суицидальные мысли); генерализованное тревожное расстройство; социальное тревожное расстройство; паническое расстройство.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Повышенная чувствительность к венлафаксину; одновременное применение ингибиторов МАО для лечения психических расстройств и в течение 7 дней после прекращения применения венлафаксина; применение венлафаксина в течение 14 дней после прекращения приема ингибиторов МАО, предназначенных для лечения психических расстройств; одновременное применение у пациентов, которые получают такие ингибиторы МАО, как линезолид или метиленовый синий (в/в) (повышенный риск развития серотонинового синдрома).

Категория действия на плод по FDA — C.

Венлафаксин не вызывал пороков развития у потомства крыс или кроликов, получавших дозы, превышающие МРДЧ в 2,5 раза (крысы) или 4 раза (кролики) в расчете на площадь поверхности тела. Однако у крыс наблюдалось снижение веса детенышей, увеличение числа мертворожденных детенышей и смертности детенышей в течение первых 5 дней лактации, когда введение венлафаксина начинали во время беременности и продолжали до отлучения от матери. Причина этих смертей неизвестна. В репродуктивном исследования развития крыс и кроликов с введением ОДВ (основной метаболит венлафаксина у человека) признаков тератогенного действия не наблюдалось при экспозиции, равной 13 МРДЧ у крыс и 0,3 у кроликов.

Адекватных и строго контролируемых исследований с участием беременных женщин не проводилось.

У новорожденных, матери которых получали венлафаксин в конце III триместра беременности, развивались осложнения, требующие длительной госпитализации, респираторной поддержки и зондового питания (см. «Меры предосторожности»). Сообщалось о случаях развития респираторного дистресса, цианоза, апноэ, судорог, нестабильности температуры, трудностей с кормлением, рвоты, гипогликемии, гипотонии, гипертонии, гиперрефлексии, тремора, нервозности, раздражительности и постоянного плача. Эти реакции согласуются либо с прямым токсическим действием СИОЗС и СИОЗСН, либо, возможно, с синдромом отмены. Следует отметить, что в ряде случаев клиническая картина соответствовала серотониновому синдрому и результатам лекарственного взаимодействия.

При применении венлафаксина у беременных женщин в течение III триместра врач должен тщательно взвесить потенциальные риски и преимущества лечения. Венлафаксин следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза оправдывает возможный риск для плода, и только в случае крайней необходимости.

Сообщалось, что венлафаксин и ОДВ проникают в грудное молоко. Из-за возможности развития серьезных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, следует принять решение о целесообразности прекратить кормление грудью или прием венлафаксина, принимая во внимание важность этого ЛС для здоровья матери.

Побочные действия, связанные с прекращением лечения

В исследованиях II и III фазы 19% (537 из 2897) пациентов, принимавших венлафаксин, прекратили лечение из-за побочных реакций. Наиболее распространенные побочные реакции (≥1%), которые приводили к прекращению приема и считались связанными с его применением (т.е. возникавшие с частотой примерно в два или более раз выше по сравнению с плацебо), приведены в таблице 2.

Таблица 2

Наиболее частые побочные реакции венлафаксина в клинических исследованиях, %

¹ Знак − означает менее 1%.

² У мужчин.

Результаты контролируемых исследований

Часто наблюдавшиеся побочные реакции в контролируемых клинических исследованиях

Наиболее частыми побочными реакциями, связанными с применением венлафаксина (частота ≥5%), которые не наблюдались с такой же частотой у пациентов, получавших плацебо (т.е. частота как минимум в 2 раза выше, чем при применении плацебо), как следует из приведенной ниже таблицы 3, были астения, потливость, тошнота, запор, анорексия, рвота, сонливость, сухость во рту, головокружение, нервозность, беспокойство, тремор и нечеткость зрения, а также аномальная эякуляция/оргазм и импотенция у мужчин.

Побочные реакции, возникавшие с частотой ≥1% у пациентов, получавших венлафаксин в таблетках

В таблице 3 приведены побочные реакции, которые возникали с частотой ≥1% и чаще, чем в группе плацебо, у пациентов, получавших венлафаксин в таблетках в диапазоне доз от 75 до 375 мг/сут в краткосрочных (от 4 до 8 нед) плацебо-контролируемых исследованиях. В этой таблице показана доля пациентов (%) в каждой группе, у которых в какой-то момент во время лечения был отмечен хотя бы один эпизод события. Зарегистрированные побочные реакции были классифицированы с использованием стандартной терминологии словаря COSTART.

Следует иметь ввиду, что эти данные нельзя использовать для прогнозирования частоты побочных эффектов в ходе обычной медицинской практики, когда характеристики пациента и другие факторы отличаются от тех, которые преобладали в клинических исследованиях. Точно так же указанную частоту развития побочных реакций нельзя сравнивать с данными, полученными в ходе других клинических исследований с использованием различных методов лечения, применения венлафаксина и исследователей. Приведенные данные, однако, дают лечащему врачу некоторую основу для оценки относительного вклада лекарственных и немедикаментозных факторов в частоту возникновения побочных эффектов в исследуемой популяции.

Таблица 3

Частота побочных реакций, возникавших после начала лечения, в ходе 4–8-недельных плацебо-контролируемых клинических исследований, %¹

¹ Реакции, о которых сообщали не менее 1% пациентов, принимавших венлафаксин, число побочных реакций округлено до ближайшего целого. Реакции, частота которых при приеме венлафаксина была равна или меньше, чем в группах получавших плацебо, не указаны в таблице, но включали боль в животе, боль в спине, гриппоподобный синдром, лихорадку, сердцебиение, повышение аппетита, миалгию, артралгию, амнезию, гипестезию, ринит, фарингит, синусит, усиление кашля и дисменорею.

² Знак «−» означает частоту менее 1%.

³ Данные для пациентов мужского пола.

⁴ Данные для пациентов женского пола.

Дозозависимые побочные реакции

Сравнение частоты побочных реакций в исследовании с применением фиксированных доз венлафаксина 75, 225 и 375 мг/сут и плацебо выявило дозозависимость некоторых из наиболее частых побочных реакций, связанных с применением венлафаксина, как следует из таблицы 4. В таблицу включены побочные реакции, которые отмечались с частотой ≥5% по крайней мере в одной из групп получавших венлафаксин, и для которых частота встречаемости была как минимум в два раза выше частоты в группах плацебо для минимум одной таблетки венлафаксина. Тесты на потенциальную дозозависимость для этих реакций (тест Кохрана-Армитиджа с критерием точного двухстороннего значения p≤0,05) позволили предположить дозозависимость нескольких из них, включая озноб, гипертензию, анорексию, тошноту, возбуждение, головокружение, сонливость, тремор, зевоту, потливость и аномальную эякуляцию.

Таблица 4

Частота побочных реакций, возникших после начала лечения в исследовании по сравнению доз, %

Адаптация к определенным побочным реакциям

В течение 6-недельного периода наблюдения отмечались признаки адаптации к некоторым побочным реакциям при продолжении терапии (например, головокружение и тошнота), но в меньшей степени к другим эффектам (например, аномальная эякуляция и сухость во рту).

Изменения жизненно важных функций

Применение венлафаксина (усредненное по всем группам доз) в клинических исследованиях ассоциировалось со средним увеличением частоты пульса примерно на 3 уд./мин по сравнению с отсутствием изменений у получавших плацебо. В исследовании с гибким подбором доз в диапазоне от 200 до 375 мг/сут и средней дозой более 300 мг/сут средний пульс увеличился примерно на 2 уд./мин по сравнению с уменьшением примерно на 1 уд./мин у получавших плацебо.

В контролируемых клинических исследованиях применение венлафаксина было связано с повышением дАД в среднем от 0,7 до 2,5 мм рт.ст. при всех дозах по сравнению со средним снижением в диапазоне от 0,9 до 3,8 мм рт.ст. у получавших плацебо. Однако существует дозозависимость повышения АД (см. «Меры предосторожности»).

Изменения результатов лабораторных исследований

Среди биохимических и гематологических параметров сыворотки крови, отслеживавшихся в ходе клинических исследований венлафаксина, статистически значимое различие с плацебо наблюдалось только для уровня Хс. В предрегистрационных исследованиях применение венлафаксина ассоциировалось со средним конечным повышением уровня общего Хс на фоне терапии на 3 мг/дл.

У пациентов, получавших венлафаксин в течение не менее 3 мес в плацебо-контролируемых 12-месячных дополнительных исследованиях, было отмечено среднее конечное увеличение уровня общего Хс на фоне терапии на 9,1 мг/дл по сравнению со снижением на 7,1 мг/дл у пациентов, получавших плацебо. Это увеличение зависело от продолжительности исследования и, как правило, было больше при более высоких дозах. Клинически значимое повышение уровня Хс в сыворотке крови, определяемое как конечное повышение уровня Хс в сыворотке крови на фоне терапии на ≥50 мг/дл по сравнению с исходным уровнем и до значения ≥261 мг/дл или как среднее в ходе терапии повышение уровня Хс в сыворотке крови на ≥50 мг/дл от исходного уровня и до значения ≥261 мг/дл, было зарегистрировано у 5,3% пациентов, получавших венлафаксин, и у 0% пациентов, получавших плацебо.

Изменения ЭКГ

При анализе ЭКГ 769 пациентов, получавших венлафаксин, и у 450 пациентов, принимавших плацебо, в контролируемых клинических исследованиях, единственное наблюдаемое статистически значимое различие касалось ЧСС — среднее увеличение по сравнению с исходным уровнем на 4 уд./мин у пациентов, получавших венлафаксин. В исследовании с применением гибких доз в диапазоне от 200 до 375 мг/сут и средней дозе более 300 мг/сут среднее изменение ЧСС составило 8,5 уд./мин по сравнению с 1,7 уд./мин у получавших плацебо (см. «Меры предосторожности»).

Другие побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе дорегистрационной оценки венлафаксина

В ходе клинических исследований венлафаксин в таблетках многократно применялся у 2897 пациентов в исследованиях II и III фазы. Кроме того, 705 пациентов с большим депрессивным расстройством получали венлафаксин в капсулах с пролонгированным высвобождением в многократных дозах в рамках III фазы исследований, а 96 пациентов получали таблетки венлафаксина. Во время этих исследований в III фазе венлафаксин в капсулах с пролонгированным высвобождением многократно получал 1381 пациент с генерализированным тревожным расстройством и 277 пациентов с социальным тревожным расстройством. Условия и продолжительность экспозиции венлафаксина в обеих исследовательских программах сильно различались и включали (в перекрывающихся категориях) открытые и двойные слепые исследования, неконтролируемые и контролируемые исследования, стационарные (таблетки венлафаксина) и амбулаторные исследования с фиксированными дозами и исследования с титрованием доз. Побочные реакции, отмеченные в этих исследованиях, регистрировались исследователями с использованием терминологии по их собственному выбору. В связи с этим невозможно дать значимую оценку доли лиц, испытавших побочные реакции, без предварительной группировки схожих типов этих реакций в меньшее число стандартных категорий событий.

Ниже приведены зарегистрированные побочные реакции, классифицированные с использованием стандартной терминологии словаря COSTART. Они представляют собой частоту побочных реакций, отмечавшихся у 5356 пациентов, получавших многократные дозы любой из форм венлафаксина, у которых наблюдалось явление указанного типа по крайней мере один раз во время его приема. Включены все зарегистрированные события, за исключением уже перечисленных в таблице 2 и имевших отдаленную причинную связь с применением ЛС. Использовался наиболее информативный термин словаря COSTART. Важно подчеркнуть, что хотя приведенные ниже побочные реакции отмечались во время лечения венлафаксином, они не обязательно были вызваны им.

Побочные реакции перечислены по системам организма и в порядке убывания их частоты с использованием следующих категорий: часто — побочные реакции, возникавшие один или несколько раз не менее чем у 1/100 пациентов; нечасто — у 1/100–1/1000 пациентов; редко — менее чем у 1/1000 пациентов.

Со стороны организма в целом: часто — случайная травма, боль в груди, боль в шее; нечасто — отек лица, умышленное травмирование, недомогание, монилиаз, ригидность шеи, тазовая боль, реакция фоточувствительности, суицидальная попытка, синдром отмены; редко — аппендицит, бактериемия, карцинома, целлюлит.

Со стороны ССС: часто — мигрень; нечасто — стенокардия, аритмия, экстрасистолия, артериальная гипотензия, расстройство периферических сосудов (преимущественно холодные ноги и/или холодные руки), обмороки, тромбофлебит; редко — аневризма аорты, артериит, AV-блокада I степени, бигеминия, брадикардия, блокада ножек пучка Гиса, ломкость капилляров, сердечно-сосудистые заболевания (нарушение митрального клапана и кровообращения), церебральная ишемия, ИБС, застойная сердечная недостаточность, остановка сердца, кожно-слизистое кровоизлияние, инфаркт миокарда, бледность.

Со стороны пищеварительной системы: часто — отрыжка; нечасто — бруксизм, колит, дисфагия, отек языка, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, язва ЖКТ, гингивит, глоссит, ректальное кровотечение, геморрой, мелена, стоматит, язвы во рту; редко — хейлит, холецистит, желчнокаменная болезнь, дуоденит, спазм пищевода, кровавая рвота, желудочно-кишечное кровотечение, кровоточивость десен, гепатит, илеит, желтуха, кишечная непроходимость, паротит, пародонтит, проктит, повышенное слюноотделение, мягкий стул, изменение цвета языка.

Со стороны эндокринной системы: редко — зоб, гипертиреоз, гипотиреоз, узелки в щитовидной железе, тиреоидит.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто — экхимозы; нечасто — анемия, лейкоцитоз, лейкопения, лимфаденопатия, тромбоцитемия, тромбоцитопения; редко — базофилия, увеличение времени кровотечения, цианоз в кожу, эозинофилия, лимфоцитоз, множественная миелома, пурпура.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — отеки, увеличение массы тела; нечасто — повышение уровня ЩФ, дегидратация, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперлипидемия, гипокалиемия, повышение уровня АЛТ, АСТ, жажда; редко — непереносимость алкоголя, билирубинемия, повышение уровня мочевины, креатинина, сахарный диабет, глюкозурия, подагра, нарушения заживления, гемохроматоз, гиперкальциурия, гиперкалиемия, гиперфосфатемия, гиперурикемия, гипохолестеринемия, гиперхлоргидрия, гипогликемия, гипонатриемия, гипофосфатемия, гипопротеинемия, уремия.

Со стороны скелетно-мышечной системы: нечасто — артрит, артроз, боль в костях, костные шпоры, бурсит, судороги ног, миастения, теносиновит; редко — патологический перелом, миопатия, остеопороз, остеосклероз, подошвенный фасциит, ревматоидный артрит, разрыв сухожилия.

Со стороны нервной системы: часто — тризм, головокружение; нечасто — акатизия, апатия, атаксия, околоротовая парестезия, стимуляция ЦНС, эмоциональная лабильность, эйфория, галлюцинации, враждебность, гиперестезия, гиперкинезия, гипотония, нарушение координации, повышение либидо, маниакальная реакция, миоклонус, невралгия, невропатия, психоз, судороги, нарушение речи, ступор; редко — акинезия, злоупотребление алкоголем, афазия, брадикинезия, буккоглоссальный синдром, нарушение мозгового кровообращения, потеря сознания, бред, деменция, дистония, паралич лицевого нерва, ощущение опьянения, ненормальная походка, синдром Гийена-Барре, гипокинезия, трудности с контролем импульсов, неврит, нистагм, параноидальные реакции, парезы, психотическая депрессия, снижение рефлексов, повышение рефлексов, суицидальные мысли, кривошея.

Со стороны дыхательной системы