C91 Лимфоидный лейкоз [лимфолейкоз], МКБ-10

д.м.н., проф. Волкова М.А.

ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН

Острые лейкозы

Острые лейкозы — клоновые опухолевые заболевания системы крови, возникающие в результате соматической мутации или мутаций, которые вызывают изменения генов, контролирующих пролиферацию, дифференцировку и созревание нормальных кроветворных клеток. При острых лейкозах изменения могут произойти в геноме стволовой клетки, в результате чего возникают так называемые стволовоклеточные лейкозы, но чаще — в геноме соответствующей клетки-предшественника — предшественника миелопоэза при возникновении острых миелоидных, или ОНЛЛ, предшественника лимфопоэза при развитии ОЛЛ.

Эпидемиология, этиологические факторы

Острые лейкозы распространены повсеместно и встречаются в разных странах с частотой от 2 до 4 на 100 тыс. населения в год. У взрослых 75–80% среди всех острых лейкозов составляют ОНЛЛ и лишь 20–25% приходится на долю ОЛЛ, у детей наблюдается обратное соотношение. У детей до 4 лет ОЛЛ — самая частая опухоль кроветворной системы.

Заболеваемость ОНЛЛ увеличивается с возрастом, достигая частоты 10–15 на 100 тыс. населения в год в популяции старше 65 лет. Мужчины и женщины заболевают с равной частотой.

В этиологии острых лейкозов играют роль факторы окружающей среды, прежде всего ионизирующая радиация. Это доказано резким увеличением частоты острых лейкозов, особенно ОНЛЛ (в 30 раз больше, чем в популяции), у переживших атомную бомбардировку в городах Хиросима и Нагасаки. Значение радиации подтверждается и прямой зависимостью частоты лейкозов от расстояния от эпицентра взрыва.

Отмечено более частое возникновение острых лейкозов у людей, имеющих длительные контакты с некоторыми химическими веществами, в первую очередь бензином и его производными, окислами этилена, гербицидами. Увеличена частота острых лейкозов у курильщиков.

Примерно 10–15% ОНЛЛ относятся к так называемым вторичным лейкозам, развивающимся после лечения по поводу других онкологических заболеваний. В их возникновении наибольшее значение, как показывают статистические анализы, имеют алкилирующие препараты (Мустарген, бусульфан, циклофосфамид, кармустин, ломустин, мелфалан, хлорамбуцил, производные платины) и ингибиторы топоизомеразы II (подофиллотоксины — этопозид и тенипозид, а также антрациклины).

Предшествующая лучевая терапия имеет меньшее значение в возникновении вторичных лейкозов, чем химиотерапия, но при сочетании лучевой и химиотерапии острые лейкозы развиваются чаще, чем при воздействии каждого из указанных факторов в отдельности.

Генетическая предрасположенность также играет определенную роль в возникновении острых лейкозов. Например, при болезни Дауна ОНЛЛ развиваются в 10 раз чаще, чем в популяции. Более того, у родителей и других членов семей детей с синдромом Дауна также наблюдается повышенная частота ОНЛЛ.

За исключением вторичных лейкозов этиология заболевания в каждом конкретном случае, как правило, неизвестна.

Основные клинические проявления, диагноз, прогноз

Клинические симптомы острых лейкозов разнообразны и неспецифичны, на ранних этапах болезни они чаще всего вообще отсутствуют, и заболевание может быть обнаружено лишь на основании изменений картины крови. При развитии заболевания клинические симптомы, как правило, обусловлены угнетением нормального гемопоэза и выражаются:

— в слабости, связанной с анемией;

— появлении геморрагий, причиной которых является тромбоцитопения;

— нередком присоединении инфекций в связи с нейтропенией.

У некоторых больных поводом для первого обращения к врачу являются боли в суставах или оссалгии.

Имеются клинические признаки, более характерные для определенных вариантов лейкозов — увеличение лимфоузлов и/или селезенки при острых лимфобластных лейкозах, кожные лейкемиды и гиперплазия десен при острых монобластных и миеломонобластных лейкозах, преобладание симптомов геморрагического диатеза при остром промиелоцитарном лейкозе. Все эти симптомы, однако, могут встречаться и при других вариантах острых лейкозов и даже при других гематологических заболеваниях.

Диагноз острого лейкоза устанавливается только на основании обнаружения в крови и костном мозге (иногда только в костном мозге!) бластных клеток, число которых, согласно последней классификации ВОЗ, должно составлять не менее 20%.

Современная терапия позволяет получить полные ремиссии у 65–75% больных ОНЛЛ и у 70–85% больных ОЛЛ, но лишь в том случае, если лечение начато немедленно после установления диагноза и проводится по программе, которая в настоящее время признается оптимальной для данного варианта лейкоза.

Определение варианта лейкоза следует производить сразу же при установлении диагноза, поскольку не только программы лечения ОЛЛ и ОНЛЛ совершенно различны, но имеются существенные, а иногда принципиальные отличия в терапии разных подвариантов как ОЛЛ, так и ОНЛЛ.

При правильном лечении от 25 до 40% больных, у которых получены полные ремиссии, остаются в полной ремиссии 5 лет и более, что для большинства случаев может расцениваться как выздоровление. При детских ОЛЛ из предшественников В-лимфоцитов до 80% детей при современной терапии могут быть излечены.

Полная ремиссия констатируется только при содержании в костном мозге не более 5% бластных клеток при его нормальной клеточности, при нормализации картины крови и отсутствии экстрамедуллярных очагов поражения, в том случае, если такая картина сохраняется не менее 1 мес.

В тех случаях, когда в бластных клетках обнаруживались хромосомные аберрации, отсутствие в ремиссии клеток с изменениями хромосом, устанавливаемое при использовании молекулярных методов (полимеразная цепная реакция и ее модификации), позволяет говорить о молекулярной ремиссии.

При уменьшении числа бластных клеток не менее чем на 50% по сравнению с исходным констатируется частичная ремиссия, которая может стать полной при проведении дальнейшей терапии.

Реальное увеличение продолжительности жизни достигается лишь при получении полной длительной ремиссии.

Рецидивы при остром лейкозе могут быть костномозговыми и внекостномозговыми. Костномозговой рецидив — любое увеличение числа бластных клеток в миелограмме более 5%. Внекостномозговой рецидив — появление специфического поражения органов и/или тканей при сохранении костномозговой ремиссии. Наиболее частым внекостномозговым рецидивом, особенно при ОЛЛ, является поражение ЦНС, чаще всего в виде лептобазального менингита, реже — в виде туморозного поражения вещества головного или спинного мозга или инфильтрации черепномозговых нервов.

Острые нелимфобластные лейкозы

Классификация, клинические особенности, прогноз

С 1976 г. общепринятой являлась Франко-американо-британская (FAB) классификация острых лейкозов, дополненная в последующие годы, которая основана на морфологических и цитохимических особенностях бластных клеток. В 2001 г. опубликована классификация ВОЗ, в которой помимо морфологических и цитохимических характеристик учитываются повторяющиеся хромосомные перестройки, молекулярные изменения и иммунологические особенности бластных клеток, характерные для определенных вариантов острых лейкозов и имеющие прогностическое значение. Согласно этой классификации, все ОНЛЛ разделены на 5 групп:

1) острые лейкозы с повторяющимися хромосомными изменениями;

2) острые лейкозы с дисплазией, вовлекающей 2 или 3 линии гемопоэза (мультилинейная дисплазия);

3) острые лейкозы, возникновение которых связано с терапией;

4) острые лейкозы, которые не могут быть отнесены в какую-либо из этих групп;

5) острые лейкозы смешанной линии. К этой группе отнесены редкие острые лейкозы, которые на основании морфологических, цитохимических и иммунологических критериев не могут быть отнесены к лимфобластным или нелимфобластным (недифференцированные лейкозы) или которые имеют одновременно морфологические и/или иммунологические черты как миелобластов, так и лимфобластов. Они обозначаются как билинейные при существовании линии миелобластов и линии лимфобластов у одного больного и как бифенотипические при наличии признаков как миелобластов, так и лимфобластов в одних и тех же клетках.

В группу острых лейкозов с повторяющимися хромосомными изменениями отнесены острый лейкоз с транслокацией t(8;21), острый лейкоз с повышенным содержанием эозинофилов в костном мозге и изменениями хромосомы 16 — inv16 или t(16;16), острый промиелоцитарный лейкоз с t(15;17) или другими хромосомными изменениями — t(5;17) и два варианта с t(11;17) и острый лейкоз с изменениями района хромосомы 11 — 11q23.

Поскольку указанные хромосомные изменения, как правило, ассоциированы с определенными морфологическими вариантами ОНЛЛ, их удобнее рассматривать при характеристике этих вариантов лейкозов.

В FAB-классификации, положения которой в основном сохранены, и в классификации ВОЗ выделяются 8 морфо-цитохимических вариантов ОНЛЛ, которые обозначаются буквой М и соответствующей цифрой для каждого из них (М0 — М7).

М0 — острый миелобластный лейкоз с минимальной дифференцировкой. На его долю приходится не более 5% всех ОНЛЛ.

Бластные клетки при этом варианте не имеют каких-либо характерных морфологических признаков, поэтому его трудно дифференцировать с острым лимфобластным, острым монобластным и острым мегакариобластным лейкозами. Диагноз устанавливается на основании цитохимического исследования, выявляющего миелопероксидазу не более чем в 3% бластных клеток и ШИК-положительное вещество в диффузной форме, и на основании иммунологического анализа, при котором на поверхности бластных клеток обнаруживаются антигены CD13, CD33, часто CD34 при отсутствии антигенов, характерных для лимфоидных и моноцитоидных линий.

Нередко имеются признаки дисплазии эритроидного, мегакариоцитарного и/или гранулоцитарного ростков.

Специфических хромосомных аберраций не выявлено.

На основании результатов терапии М0 относится к ОНЛЛ с неблагоприятным прогнозом — ремиссии достигаются менее чем у половины больных, часто возникают ранние рецидивы, чем обусловлена низкая продолжительность жизни при этом варианте ОНЛЛ.

М1 — острый миелобластный лейкоз без созревания. На его долю приходится около 10% всех ОНЛЛ.

Бластные клетки могут иметь четкие признаки миелобластов, такие как наличие палочек Ауэра, но могут и не иметь их, напоминая лимфобласты. При цитохимическом исследовании миелопероксидаза и судан черный В обнаруживаются более чем в 3% бластных клеток. Характерно малое количество промиелоцитов (<3%) и зрелых гранулоцитов (<10%) в костном мозге. Иммунологические данные такие же, как при М0.

Специфические хромосомные аберрации не описаны. Относится к прогностически благоприятной группе ОНЛЛ, кроме случаев с малым количеством (<30%) бластных клеток, содержащих миелопероксидазу. Эти случаи являются прогностически неблагоприятными.

М2 — острый миелобластный лейкоз с созреванием. На долю этого варианта приходится 35–40% среди всех ОНЛЛ. Встречается во всех возрастных группах, 20% среди всех больных М2 моложе 25 лет, 40% — старше 60 лет.

При М2 более чем в 10% бластов содержится азурофильная зернистость в цитоплазме, миелопероксидаза и гранулоцитарная эстераза обнаруживаются в большинстве клеток, ШИК-положительное вещество содержится в диффузной форме, имеется большое количество палочек Ауэра. Иммунологически характеризуется экспрессией антигенов CD13, CD33, часто CD19 и CD34.

Более чем у 40% больных с М2, особенно молодых, при цитогенетическом анализе выявляется характерная транслокация — t(8;21)(q22;q22)(AML1/ETO), которая при других вариантах ОНЛЛ обнаруживается крайне редко. При этой транслокации происходит перенос гена AML1 из места его нормального расположения на хромосоме 21 в место расположения гена ETO, локализованного на хромосоме 8.

Ген AML1 (синоним — СBFα) является частью гена CBF — транскрипционного фактора, регулирующего работу генов, участвующих в нормальном гемопоэзе, в частности, снижающих выработку ИЛ–3 и Г-КСФ. Образование в результате транслокации слитного гена AML1/ETO блокирует нормальную работу CBF, что ведет к увеличению выработки ростовых факторов и усилению пролиферации миелоидных предшественников.

М2 и особенно М2 с t(8;21) при современной терапии относится к ОНЛЛ с благоприятным прогнозом — достигается высокий процент полных длительных ремиссий.

М3 — острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ). Редкий вариант острого лейкоза, составляет не более 5–8% от всех ОНЛЛ.

В большинстве случаев диагноз М3 удается установить на основании морфологического анализа по характерной лопастной форме ядра бластных клеток, обильной вишнево-фиолетовой зернистости в цитоплазме и большому количеству палочек Ауэра, располагающихся пучками. Трудности возникают при атипичном варианте М3, когда бластные клетки имеют бобовидное или двулопастное ядро, очень мелкую зернистость в цитоплазме, различимую лишь при электронной микроскопии, и небольшое количество не образующих пучков палочек Ауэра.

Бластные клетки при М3 содержат большое количество пероксидазы, гранулоцитарной эстеразы, ШИК-положительное вещество в диффузной форме. Иммунологический анализ выявляет на поверхности клеток антигены CD13, CD33, часто CD2.

Окончательно диагноз М3 может быть установлен в результате цитогенетического исследования. В 95% при М3 обнаруживается специфическая транслокация — t(15;17)(q22;q12), с образованием слитного гена PML/RARα. Эта транслокация никогда не встречается при других вариантах ОНЛЛ.

При М3 с атипичной морфологией, особенно в случаях, когда часть клеток напоминает клетки при М2 варианте, нередко обнаруживаются другие транслокации с участием хромосомы 17-t(5;17)(q23;q12)(NPM/RARα), два варианта с вовлечением хромосом 11 и 17-t(11;17)(q13q21)(NuMA/RARα) и t(11;17)(q23q12)(PLZF/RARα) и вариант с изменением только хромосомы 17-der17(STAT–5b/RARα).

При любой из этих транслокаций всегда оказывается вовлеченным тот район хромосомы 17, где локализуется ген одного из рецепторов ретиноевой кислоты — RARα, который является членом семейства рецепторов, связывающих ретиноиды и транспортирующих их к ядру клетки.

Ретиноиды — производные витамина А (9-цис-, 11-цис— и 13-цис-ретиноевые кислоты, полностью транс-ретиноевая кислота, английское название — ATRA, международное непатентованное название — третиноин) участвуют в регуляции пролиферации и дифференцировки клеток миелоидного ряда.

Когда витамин А попадает в организм, он подвергается метаболизму в печени, превращаясь в полностью транс-ретиноевую кислоту — третиноин, который при дальнейшем метаболизме превращается в 9-цис-, 11-цис— и 13-цис-ретиноевые кислоты. Эти кислоты связываются ретиноевыми рецепторами и доставляются затем в ядро клетки, обеспечивая регуляцию сигнала дифференцировки и созревания. Образование слитных генов с участием гена рецептора RARα ведет к блокаде работы рецептора. Недостаточное поступление ретиноидов в клетку нарушает ее созревание, возможность выполнить свою функцию и подвергнуться естественной клеточной смерти (апоптозу), что ведет к накоплению в костном мозге незрелых клеток миелоидного ряда.

Цитогенетический анализ при М3 чрезвычайно важен, поскольку варианты с различными транслокациями должны лечиться по-разному и имеют различный прогноз.

Для типичного М3 характерно низкое количество лейкоцитов, часто ниже 1 х 10⁹/л, при этом бластные клетки в крови могут быть единичными при их большом количестве в костном мозге.

При гипогранулярном варианте М3 лейкоцитоз обычно высокий, иногда достигающий 100–200 х 10⁹/л.

Наиболее ярким клиническим симптомом ОПЛ является геморрагический диатез, который к моменту установления диагноза наблюдается у 90% больных. В его патогенезе при ОПЛ главную роль играют внутрисосудистая коагуляция, повышенный фибринолиз и тромбоцитопения.

При разрушении бластных клеток при ОПЛ в кровь выбрасывается большое количество протеолитических ферментов. Поступление в кровь эластазы, активаторов плазминогена, лизосомальных ферментов и стимуляторов агрегации тромбоцитов вызывает коагуляцию и способствует повышению в крови уровня цитокинов и фактора некроза опухоли (ФНО), которые оказывают повреждающее действие на эндотелий сосудов, что в свою очередь способствует образованию микротромбов. Развивается процесс диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром), наиболее грозный симптом ОПЛ. Возникающий вследствие появления тромбов вторичный фибринолиз вызывает потребление фибриногена и других факторов свертывания. Этот процесс одновременно с тромбоцитопенией, обусловленной как самим лейкозным процессом, так и потреблением тромбоцитов при образовании микротромбов, ведет к развитию выраженной кровоточивости, нередко с желудочно-кишечными, профузными маточными, носовыми кровотечениями и внутричерепными кровоизлияниями, которые, по данным разных авторов, являются причиной смерти 8–47% больных.

Современная специфическая терапия ОПЛ, которая предотвращает развитие ДВС-синдрома, должна начинаться как можно раньше.

При современной терапии М3 с t(15;17) является наиболее благоприятным вариантом ОНЛЛ как по частоте, так и по продолжительности ремиссий у больных всех возрастных групп.

Среди М3 с другими транслокациями значительная часть резистентна к современной терапии (больные с t(11;17)(q23q21), результатом которой является образование слитного гена PLZF/RARα, и вариант с вовлечением только хромосомы 17(STAT5b/RARα).

М4 — острый миеломонобластный лейкоз. Составляет 15–25% среди всех ОНЛЛ. Встречается во всех возрастных группах, но чаще — у больных старше 50 лет, несколько чаще у мужчин.

В большинстве случаев при этом варианте одни бластные клетки имеют черты миелобластов, другие — монобластов, реже бласты имеют морфологические черты миелобластов, но при цитохимическом исследовании в них обнаруживается характерная для монобластов неспецифическая эстераза, ингибируемая натрия фторидом. В бластных клетках помимо неспецифической эстеразы имеются миелопероксидаза и гранулоцитарная эстераза, обнаруживается экспрессия антигенов CD13, CD14, CD11b, CD11c, CD33, CD64. Для М4 характерен повышенный уровень лизоцима в крови и моче.

Существует разновидность М4 — М4Ео (эозинофильный), при котором в костном мозге, кроме указанных черт М4, имеется обычно небольшое (3–5%) число эозинофилов.

У 100% больных с М4Ео и у 40% с обычным М4 обнаруживаются изменения хромосомы 16, обычно inv16(p13;q22)(CBFβ/MYH11) или t(16;16)(p13;q22)(CBFβ/MYH11). В обоих случаях происходит слияние гена CBFβ (части гена транскрипционного фактора CBF) с геном MYH11, в результате чего блокируется работа CBF, участвующего в регуляции пролиферации клеток миелоидного ряда.

М4 с изменениями хромосомы 16 чаще встречается у молодых пациентов.

У ряда больных при М4 обнаруживаются перестройки района 11q23 или трисомия хромосомы 8.

В большинстве случаев вариант М4 имеет определенные клинические черты. Для него характерны экстрамедуллярные проявления заболевания, по поводу которых больной нередко впервые обращается к врачу, — гиперплазия десен, часто болезненная, затрудняющая прием пищи, кожные лейкемиды, иногда в виде отдельных мелких выступающих розоватых бляшек, но нередко в виде больших сливающихся между собой пятен или мягкотканных образований. При этом варианте нередко развивается поражение ЦНС (нейролейкемия). При М4Ео в дебюте заболевания часто отмечается гиперлейкоцитоз, нередко до 100 х 10⁹/л и более.

М4 относится в группу ОНЛЛ с неблагоприятным прогнозом, однако, при М4 с inv16 или t(16;16) прогноз благоприятный, ремиссии при современной терапии удается получить у подавляющего числа больных. Для предотвращения ранних рецидивов, которые набдюдаются при этом варианте ОНЛЛ, при консолидации ремиссии необходимо использовать высокие дозы цитозин арабинозида (международное непатентованное название цитарабин).

М5 — острый монобластный лейкоз, обычно диагностируемый при морфологическом исследовании по характерной моноцитоидной форме ядра бластных клеток и серо-голубой цитоплазме без вакуолей. На М5 приходится 10–15% среди всех ОНЛЛ.

Цитохимический анализ при этом варианте выявляет в бластных клетках большое количество неспецифической эстеразы, подавляемой натрия фторидом — признак, обязательный для диагноза М5. Пероксидаза и липиды могут отсутствовать или содержаться в небольшом количестве. При иммунологическом анализе определяются те же антигены, что и при М4.

Выделяются два варианта М5: М5а — монобластный без созревания и М5в — монобластный с созреванием.

В классификации ВОЗ 2001 г. М5а обозначается как монобластный, М5в — как острый моноцитарный лейкоз.

М5а вариант чаще встречается у детей и молодых больных, М5в — у взрослых.

Для М5 варианта характерны лейкоцитоз (нередко гиперлейкоцитоз) и те же экстрамедуллярные проявления, которые часто встречаются при М4.

Специфических для этого варианта хромосомных перестроек не обнаружено, но чаще, чем при других вариантах ОНЛЛ, встречаются транслокации с участием района 11q23 — t(9;11)(q22;q23), t(6;11)(q27;q23), t(10;11)(p12;q23) и другие.

При всех перестройках с участием района 11q23 оказывается вовлеченным ген MLL1 (синонимы — ALL1, HTRX, HRX). Этот ген играет важную роль в гемопоэзе, и его структурные перестройки, которые возникают в результате транслокации и образования химерного гена, ведут к блокированию его функции, результатом чего является прекращение дифференцировки миелоидных клеток на последних этапах.

М5 относится к прогностически неблагоприятной группе ОНЛЛ. Имеются сведения, что при М5 с t(9;11) прогноз лучше, чем при М5 с другими хромосомными аберрациями.

М6 — острый эритроидный лейкоз. Это редкий вариант ОНЛЛ, на его долю приходится не более 5–6% среди всех нелимфобластных лейкозов.

Согласно �